两篇JACC：动脉硬化，这个指标竟然比LDL-C影响更大？

▎药明康德内容团队编辑

一直以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被称作“坏”胆固醇，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素。近年来，除了LDL-C和甘油三酯，其他脂质指标在血脂管理和ASCVD发生发展中的作用也受到更多关注。

近日发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）的两项大型研究又带来了重要新证据。在西班牙一级预防PREDIMED试验和哥本哈根一般人群研究（CGPS）中，LDL-C都不是导致ASCVD的主要脂质来源，与心脏疾病风险更有关的是血液中的残留胆固醇——极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C）和中等密度脂蛋白-胆固醇（IDL-C），也可以近似理解为总胆固醇中去除LDL-C和HDL-C的胆固醇量。

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西班牙一级预防PREDIMED试验

这是一项观察性分析，在6901名心血管高风险老年人群中，评估了甘油三酯和残留胆固醇治疗对主要不良心血管事件（MACE）风险的影响。

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在研究开始时，记录了受试者的脂质水平。中位时间到4.8年的随访后，多变量调整分析发现：LDL-C和HDL-C均未显示与MACE相关；而其他脂质都显示了一定程度的显著关联。

• 甘油三酯每升高10 mg/dL，MACE风险升高4%；

• 非HDL-C每升高10 mg/dL，MACE风险升高5%；

• 残留胆固醇每升高10 mg/dL，MACE风险升高21%。

研究人员还注意到，无论LDL-C水平是否达标≤100 mg/dL（2.59 mmol/L），与残留胆固醇较低的人群相比，残留胆固醇≥30 mg/dL（0.78 mmol/L）的人群MACE风险都更高。

论文作者，西班牙德尔玛医院医学研究所（Hospital del Mar Medical Research Institute）Montserrat Fitó博士表示，“在我们研究的心血管高风险人群中，残留胆固醇是影响MACE风险的主要成分；这些受试者的甘油三酯有一定升高，而且普遍在接受他汀类药物的治疗。”

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此外，患有动脉粥样硬化血脂异常的人群（甘油三酯> 150 mg/dL且男性HDL-C<40 mg/dL或女性<50 mg/dL），MACE风险也显著增加44%。

基于这些数据，研究团队建议，对于不适合他汀类药物治疗或已经接受中高剂量治疗的高危人群，针对残留风险（甘油三酯或残留胆固醇）进行治疗，可能会比进一步降低LDL-C带来更多获益。当然，这仍然需要临床试验的验证。他们补充指出，相较于现有常用降脂药，“二十碳五烯酸乙酯（Vascepa），以及新型药物，比如靶向ApoC-III and ANGPTL3 基因的反义RNA药物，可以更大程度地降低甘油三酯。” 

哥本哈根一般人群研究

已有研究表明，载脂蛋白B（apoB）在ASCVD的发展中起到重要作用。由于VLDL、LDL的组成都含有apoB，这项研究进一步评估了含apoB脂蛋白的VLDL-C和VLDL-甘油三酯在导致心梗中的影响。

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研究纳入了25,480名研究开始时没有进行降脂治疗、没有心梗病史的受试者。在中位时间长达11年的随访过程中，1816名受试者被诊断出心梗。结合脂质水平分析、并调整其他影响因素后发现：

• VLDL-C每升高1 mmol/L，心梗风险升高107%；

• VLDL甘油三酯每升高1 mmol/L，心梗风险升高19%；

• IDL-C每升高1 mmol/L，心梗风险升高438%；

• LDL-C每升高1 mmol/L，心梗风险升高86%。

血浆apoB也与心梗有关，这是含动脉粥样化apoB的LDL和VLDL的替代指标。血浆apoB每升高1 g/L，心梗风险增加121%。

进一步模型分析提示，在含apoB的脂蛋白引起的心梗风险中，VLDL-C解释了50%，IDL和LDL-C共同解释了29%，VLDL-甘油三酯则没有影响。

因此，研究团队认为，残留胆固醇，尤其是VLDL-C，是导致ASCVD风险的主要因素。“当前对于重点降低LDL-C的关注可能需要重新评估。”研究通讯作者，哥本哈根大学医院（Copenhagen University Hospital）Børge Nordestgaard博士表示。

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如何理解？

在JACC同期发表的社论文章中，西澳大利亚大学（University of Western Australia）John Burnett博士及其团队指出，这两项研究带来了互补的结果，前者提示LDL不影响MACE，而后者表明LDL仍然起到一定作用，但不如VLDL-C的影响大。

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但社论强调，对于临床实践而言，一项PREDIMED研究还“不足以抵消大量研究支持LDL-C对于ASCVD管理价值的证据”，尽管有新兴证据指向残留胆固醇，但这并不意味着我们现在就无需管理LDL-C。

同时，这两项研究都是观察性的，可能有残留混杂因素和反向因果关联。但社论以开放的目光看待这些不同于以往的证据。“如果这些发现可以不断得到重现和验证，那将味着ASCVD管理的潜在进展。可以预想的未来场景是，我们将在常规血脂检测中增加检测残留胆固醇和其他新受到关注的血脂生物标志物，以改善预后、指导预防性治疗。” 

相关阅读

参考资料：

[1] Castañer O, et al., (2020). Remnant cholesterol, not LDL cholesterol, is associated with incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol, DOI: 10.1016/j.jacc.2020.10.008.

[2] Balling M, et al., (2020). VLDL cholesterol accounts for one-half of the risk of myocardial infarction associated with apoB-containing lipoproteins. J Am Coll Cardiol, DOI: 10.1016/j.jacc.2020.09.610.

[3] Burnett JR, et al., (2020). Remnant cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease risk s. J Am Coll Cardiol, DOI: 10.1016/j.jacc.2020.10.029.

[4] Studies Relegate LDL to Lesser Role in Atherosclerotic Disease. Retrieved December 3 2020, from https://www.medpagetoday.com/cardiology/dyslipidemia/89952

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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