英国发现新冠病毒变异，对疫苗保护能力和开发有何影响？

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上周末，英国官员发出紧急报告，称一种具有高度传染性的新冠病毒突变株正在英国传播，这也导致英国首相Boris Johnson下令实施了英国自今年3月以来最严格的封锁措施。与英国相邻的多个欧洲国家也颁布了暂时的交通管制。那么，这一新冠病毒株为何让多个国家的医疗卫生人员和科学家们“如临大敌”？它的出现对新冠疫苗的保护效力会有什么影响？针对新冠病毒的不断变异，我们又有什么应对手段？药明康德内容团队将结合公开资料，对这些问题进行探讨。

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英国新冠病毒突变株为何受到关注？

根据英国科学家的报告，这一现在命名为B.1.1.7的病毒株最初在今年9月在英国的肯特郡（Kent）和伦敦地区被发现。随后，这一病毒株在英国部分地区的新发COVID-19病例中屡屡出现，研究人员对这一病毒株基因组的测序结果表明，它携带着多种基因突变，其中有些基因突变可能增强它的传播能力。

最为受科学家们关注的基因突变包括在新冠病毒刺突蛋白（S protein）的受体结合域（RBD）上出现的N501Y突变。此前的动物研究显示，这一突变可以增强刺突蛋白与其受体ACE2的结合能力，从而可能提高病毒的感染能力。

另一个名为P681H的突变出现在刺突蛋白的furin切割位点。在动物模型中的研究显示furin切割位点可能帮助病毒进入呼吸道的上皮细胞。

▲B.1.1.7病毒株中可能增强病毒传播力的基因突变（图片来源：参考资料[5]）

目前根据病例数目进行的推算显示，B.1.1.7病毒株可能具有更强的传播能力，但是科学家们还需要更多实验来验证这一结论。

新冠病毒突变株是否会让新冠疫苗失效？

在辉瑞/BioNTech联合开发的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273获得FDA紧急使用授权，在世界各地启动疫苗接种的关口，新病毒突变株的出现让人担忧的问题是，它们是否会让新冠疫苗失效？

对于研究病毒进化的科学家们来说，病毒的基因组发生突变是常见和正常的事，有些病毒基因组的突变会改变病毒的传播能力和对中和抗体的抗性。然而，病毒通常需要几年，而不是几个月的时间，才能进化到使现有疫苗失效的程度。

近日，美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的进化生物学家Jesse Bloom博士的研究团队在预印本网站bioRxiv上发表了一项对导致常见感冒的冠状病毒的研究。导致常见感冒的某些冠状病毒是新冠病毒的近亲。其中，一款名为229E的冠状病毒株与新冠病毒的感染方式非常相似。

对229E进化过程的研究显示，这一冠状病毒株从1984年到2016年间，在刺突蛋白序列上积累的基因突变可以造成大约4%的氨基酸序列出现变化。然而在刺突蛋白的受体结合域上，氨基酸序列的变化更为明显，可以达到17%。这些变化可以导致在1992年获得的一些229E病毒株，能够对1984年收集的某些康复者血清产生几乎完全的抗性。通过模型推测，由于病毒株的不断演变，康复者血清对8、9年后出现的病毒的中和抗体滴度会降低大约4倍。不过研究人员也发现，从有些患者身上获得的康复者血清，对16、17年后出现的病毒株仍然保有同样的中和能力。

针对病毒的不断突变，我们有什么应对方法？

虽然目前世界上已经发现了能够让某些中和抗体失效的新冠病毒突变株，但是目前正在开发的新冠疫苗在人体中激发的免疫反应能够产生成百上千种针对刺突蛋白的不同抗体，因此通过几个基因突变对所有的不同抗体产生抗性并不容易。而且，目前世界上大部分人仍然没有被新冠病毒感染或者接种疫苗，人体的免疫能力还没有对新冠病毒产生选择压力，促使对免疫反应具有抗性的病毒株“脱颖而出”。所以，目前出现的新冠病毒突变株还不会导致大规模疫苗失效的状况。

图片来源：123RF

不过科学家们也表示，密切监控新冠病毒突变的积累和进化是维持疫苗有效性的重要措施之一。Bloom博士团队的研究人员在论文中指出，新冠病毒虽然产生基因突变的速度比流感病毒和HIV病毒都要低，但是病毒能否通过积累基因突变对免疫反应产生抗性，还受到其它因素的影响。

其中一个关键性因素是病毒蛋白能否“耐受”新突变的产生，从而不断积累突变，改变抗原的特征。有些病毒蛋白一旦出现新的突变，会导致蛋白结构不稳定或者功能失常，麻疹病毒的表面蛋白就属于这种类型。因此，虽然麻疹病毒基因组的突变频率与流感病毒相似，但是麻疹病毒的进化只对抗体的中和效力产生很有限的影响。

而流感病毒的血凝素蛋白对新突变的耐受能力很高，新突变不但能够在蛋白上积累，而且对流感病毒的免疫原性有很大的影响，这也是人类对流感病毒的免疫力不能持久的原因之一。新冠病毒刺突蛋白对新突变的耐受能力和流感病毒更为类似，因此虽然基因突变频率较低，仍然可能对病毒的抗性产生较大的影响。

不过研究人员也指出，即使新冠病毒通过不断积累基因突变对已有的疫苗产生抗性，目前疫苗开发的先进技术也让生产新疫苗的速度大幅度加快。例如辉瑞/BioNTech和Moderna的新冠疫苗均采用mRNA技术平台。这一技术平台的优势在于只需要改变编码刺突蛋白的mRNA的编码，就可以产生针对新病毒株的疫苗。这让新冠疫苗的迭代和更新更为容易。

而且，这一研究也同时显示，从有些患者身上获得的康复者血清对20年后产生的新病毒株仍然具有同样的中和效力，对这些康复者血清成份的研究可能帮助开发出新一代疫苗，让它们对进化后的新冠病毒仍能提供较强的保护能力。

新冠研究相关报道：

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Retrieved December 21, 2020, from https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563[2] Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear. Retrieved December 21, 2020, from The Coronavirus Is Mutating. What Does That Mean for Us? Retrieved December 21, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/12/20/health/coronavirus-britain-variant.html[3] https://www.sciencemag.org/news/2020/12/mutant-coronavirus-united-kingdom-sets-alarms-its-importance-remains-unclear[4] Eguina et al, (2020). A human coronavirus evolves antigenically to escape antibody immunity. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.12.17.423313.[5] Ceronlab Twitter. Retrieved December 21, 2020, from https://twitter.com/CeronLab/status/1340998437429514240/photo/1

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