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近年来，全球甲状腺癌发病率不断走高。甲状腺结节出现在越来越多人的体检报告上，“甲状腺癌将被剔除出重大疾病”的说法也多次在社交媒体刷屏。与此同时，对于这种“懒癌”过度诊断的风险也在持续引起关注。过度诊断意味着，一些亚临床疾病，如果没有通过检测手段发现，并不会引起明显的临床症状。究竟是发病率确有增加，还是过度诊断日益常见？最新一期《柳叶刀-糖尿病及内分泌学》以封面文章的形式发表了一篇重要探讨。来自美国退伍军人事务医学部的Louise Davies博士和来自约翰霍普金斯大学的Jenny K Hoang博士，从美国数据出发，剖析了甲状腺癌越来越多这一现象背后所反映的复杂情况和潜在风险因素，以及更合适的诊疗方式。
▲这篇分析登上了《柳叶刀-糖尿病及内分泌学》2021年1月刊封面（图片来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology）
约15年前，一篇重磅论文在美国引发了对甲状腺癌过度诊断的广泛关注。《美国医学会杂志》（JAMA）2006年发表美国1973-2002年甲状腺癌数据，显示2002年甲状腺癌发病率是1973年的2.4倍，达到7.7例/10万人；而同一时期内，甲状腺癌死亡率却仍然保持低位（0.5例/10万人），没有明显变化。与此同时，论文作者还观察到，新发病例的增加，绝大多数都是甲状腺乳头状癌——这种亚型也经常在其他原因死者的尸检中被发现，而这些人生前从未被发现患有甲状腺癌。这提示，亚临床疾病检出增加，可能正是发病率增长的原因。2016年，Journal of Clinical Oncology发表一篇荟萃分析说明了亚临床甲状腺癌的普遍：在其他原因死亡人群的尸检中，甲状腺癌发现率高达11.2%。2006年JAMA文章中进一步指向过度诊断的现象是，1988年-2002年间来美国甲状腺癌发病率的增幅中，87%都是＜2cm的肿瘤。1980年代以来，超声灵敏度大幅提高。通常，体格检查对甲状腺结节的敏感性较差，而超声、MRI和CT却很容易检测出非常小的甲状腺结节。此后，一项对美国SEER（疾病监测、流行病学和最终结局）数据库的分析进一步验证了CT成像数量与＜1cm的甲状腺乳头状癌新病例有着强烈的线性关系。
过去十年来，医学界已经做出大量努力来减少对甲状腺乳头状癌的过度诊断，并尽量避免过度治疗。主流的甲状腺结节和甲状腺癌指南已经更新指出，无需对＜1 cm的甲状腺结节进行活检以评估癌症；对于小体积肿瘤，推荐甲状腺半切而非全切手术。放射科相关指南也提出，对于横截面成像检测到的甲状腺偶发结节，减少过度检查；建议根据外观以及尺寸对结节进行分类以指导是否需要后续活检。
此外，疾病命名也反映了医学观念的变化。2016年，国际专家组在《美国医学会杂志-肿瘤学》发文提出将“非浸润性包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌（encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC）”更名为“具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP）”。这一更名去掉了其中的“癌”字（carcinoma）——因为这种亚型的恶性可能性非常低。不久后，美国甲状腺学会（ATA）正式提出这一建议。
反之，也有临床医生担心，近年来甲状腺癌的发病率可能也确实有所增加，而非只是“过度诊断”带来的增长。2017年，JAMA一篇论文发表1974年–2013年美国甲状腺癌数据显示，诊断为甲状腺乳头状癌时出现远处转移的情况平均每年增加2.4%。而1994年-2013年期间，远处转移甲状腺乳头状癌的死亡率增速也达到每年2.9%。转移阶段疾病检出率和死亡率的增加，支持甲状腺癌确有增加的假设。两位专家评论指出，通常，随着检测手段的发展，亚临床疾病可能会呈现发病率上升、死亡率下降的趋势。但由于归因偏倚，现实中就可能出现发病率和死亡率一致升高的现象。这在20世纪80、90年代美国前列腺癌筛查中也出现过。这一甲状腺癌趋势也可能反映了归因偏见。然而，虽然这项JAMA分析覆盖了美国10%的患者样本，但在确诊时已有远处转移的甲状腺乳头状癌患者中，近20年内只有308例死亡，这个数字非常小，不足以稳健地反映变化趋势。尽管如此，我们仍然不应轻视“甲状腺癌确实越来越多”的可能性，仍然应当继续研究监测甲状腺癌的趋势。
图片来源：123RF
与此同时，也有大量研究尝试揭示甲状腺癌的危险因素。一种越来越引起注意的假说是，肥胖率的增加推动了这一变化。今年，发表于甲状腺领域权威期刊Thyroid的病例对照研究显示，体重指数（BMI）较高的甲状腺癌人群中，BRAF突变的发生率更高，这在一定程度上为“肥胖可能导致越来越多侵袭性甲状腺癌”提供了潜在机制解释。文章指出，如果针对肥胖的干预有助于降低甲状腺癌的发病率和死亡率，那将是值得公共卫生关注的重点。尽管导致死亡的往往是更罕见的甲状腺癌组织学亚型，比如滤泡状和髓样甲状腺癌，但甲状腺乳头状癌也容易复发，而且甲状腺癌生存者通常报告癌症对生活质量造成了严重的负面影响。
展望甲状腺癌研究和公共卫生干预的后续策略，文章指出，对那些不太可能有明显临床影响的甲状腺癌，应当减少过度识别和过度治疗；由此，可以集中更多资源来发现和治疗那些真正能从早期干预中受益的甲状腺病变。据估计，目前美国每年有数十万人在检出甲状腺结节后进行穿刺活检。在所有诊断出的甲状腺癌中，有40%以上是小型的且局限性甲状腺癌，临床风险低。未来，我们需要更好的方法来确定，究竟哪些甲状腺结节有必要进行活检。一些结果不确定的甲状腺活检经常导致甲状腺切除，而最终病理结果又通常是良性的。同时，我们也需要更好地识别，究竟哪些甲状腺癌必须切除。在观察试验中，积极监测低风险甲状腺癌也是一种有效策略。2019年Thyroid发表一项对三个不同国家数据的荟萃分析显示，对小型甲状腺乳头状癌患者的5年随访中，只有5.3%表现出肿瘤生长，1.6%发生淋巴结转移。
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无论如何，过去十年来，在甲状腺癌诊疗手段进步的同时，过度诊断的现象也已经得到了公认。持续的监测、分析和探讨，将有助于我们更好地发现、更合理地应对甲状腺癌。国际癌症研究机构：甲状腺癌发病率攀升，有多少是过度诊断？
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Louise Davies, Jenny K Hoang. (2020). Thyroid cancer in the USA: current trends and outstanding questions. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30372-7
[2] Davies L, Welch HG. (2006). Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA, DOI: 10.1001/jama.295.18.2164.
[3] Nikiforov YE, Seethala RR, et al., (2016).Nomenclature Revision for Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: A Paradigm Shift to Reduce Overtreatment of Indolent Tumors. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0386.
[4] Lim H, Devesa SS, et al., (2017). Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2017.2719.
[5] Cho SJ, Suh CH, et al., (2019). Active Surveillance for Small Papillary Thyroid Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid, DOI: 10.1089/thy.2019.0159.
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