历史上让疫苗失效的突变，都带来了什么？
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近期多种新冠病毒突变体在世界各地出现，而且有些研究显示，它们携带的基因变异可能导致康复者血清或新冠疫苗接种者血清的中和能力下降。这些突变病毒株会让新冠疫苗失效么？全球性的广泛疫苗接种正在成为控制新冠疫情发展的重要手段之一，那么新冠突变病毒对全球性疫苗接种“战役”的效果有什么影响？
在人类疫苗开发的历史上，对疫苗产生耐药性的病毒和其它病原体已经出现过多次。今天，药明康德内容团队将通过回顾历史，探索耐药性突变对疫苗效果的影响。
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耐药性突变对疗法和疫苗的影响截然不同
提到耐药性突变，我们可能会想到对多种抗生素产生耐药性的“超级细菌”，它们已经成为全球的重大公共卫生挑战。虽然理论上疫苗和药物都会对病原体的生存产生强大的选择压力，从而促进病原体产生适应性变异，然而回顾医学史，我们可以发现，病原体对治疗药物产生耐药性的速度显著高于疫苗。2018年在PNAS上发表的一篇文章指出，不管是抗生素还是抗疟疾药物，在问世之后较短时间内，就能够发现让疗法完全失效的突变体。在抗HIV药物的研发历程上也出现过同样的问题，这也是抗HIV“鸡尾酒疗法”出现的原因，因为单一抗病毒药物会很快引发耐药性病毒株的产生。
然而，大部分疫苗的有效性能够持续很长时间。以天花病毒疫苗为例，在20世纪初期问世之后，直到70年代天花灭绝，都没有发现让天花疫苗失效的突变体。那么，是什么原因延缓了对疫苗产生耐药性的病原体的出现？
▲从药物或疫苗开始使用到首例由于抗性导致干预失败案例出现（X标志的地方）所需的时间（图片来源：参考资料[2]，点击可见大图）
疫苗有效时间更为持久的两大原因
虽然疫苗与药物都会抑制病原体的生长，但是它们具有不同的作用机制，这些作用机制上的重要区别可能是导致病原体对疫苗不容易产生抗性的主要原因。
首先，疫苗与药物产生作用的时间点不同。药物通常被用于治疗已经患病并且产生症状的患者。这时候，病原体的数目在患者体内已经达到了一个较高的水平，因此药物虽然可以杀死对它们敏感的病原体，但是仍然可能有足够数量的病原体产生突变并且能够继续进行传播。
而疫苗的使用方式是预防疾病的发生，这意味着它在病原体感染过程的早期就开始发挥作用。这时候患者体内的病原体数目还不多，疫苗激发的免疫反应能够让产生突变的病原体在达到能够继续传播的水平之前，就被消灭掉，从而降低了耐药性突变继续传播的可能性。
▲疫苗（红线）与药物（蓝线）相比，在病原体感染更早期产生作用，从而降低突变体传播的可能性（实线，对干预敏感的病原体；虚线，对干预产生耐药性突变的病原体；蓝色区域，耐药性病原体能够继续传播的“窗口”。图片来源：参考资料[2]）
另一点重要的不同是药物通常只会靶向病原体中的一个靶点，因此病原体产生的突变只需要能够改变这一个靶点就能够产生耐药性。而疫苗产生的免疫反应不但包括针对病原体抗原上多个表位的中和抗体，还包括针对病原体的T细胞免疫反应。病原体更难于通过基因突变逃避具有多重作用机制的免疫反应。
而且，疫苗作用机制的另一个多样性在于即使接种同样的疫苗，不同人产生的中和抗体组成也不一样。这意味着即使病原体在一个接种疫苗的人体内通过基因突变产生了对中和抗体的耐药性，它在感染另一个接种疫苗的人时仍然有可能被消灭。这在对新冠病毒突变体的研究中已经有所体现。虽然有的基因突变让从某些患者体内获得的康复者血清中和效力降低，但是另外一些患者的康复者血清却保持着同样的中和效力。不同人对同一疫苗的不同免疫反应也让耐药性突变的传播更为困难。
历史上让疫苗失效的变异带来什么影响？
虽然疫苗由于作用机制的不同，让病原体更难于产生耐药性变异，但是回顾疫苗开发历史，耐药性变异仍有出现。那么，这些变异对疫苗的效果和公共健康带来了什么影响？历史数据显示，虽然耐药性突变在个体水平上能够让疫苗失效，但是在群体水平上并没有对疫苗提供的保护能力产生显著的影响。疫苗预防的疾病的发生频率，在发现耐药性突变体后仍然持续下降。
▲多种疾病在出现疫苗耐药性突变体之后发病率仍然持续降低，实竖线为第一代疫苗投入使用时间，虚竖线为新一代疫苗投入使用时间（图片来源：参考资料[1]）
以乙肝疫苗为例，上世纪80年代以乙肝表面抗原作为抗原的乙肝疫苗获得FDA的批准。随后，虽然有多个研究发现可能对疫苗产生抗性的突变体，但是这些突变体的发现并没有引起公共卫生的危机。可能的原因包括这些突变体虽然对疫苗产生抗性，但是代价是导致病毒本身的生长和传播速率下降。目前的证据显示，这些突变体在接种过疫苗的人群中出现的比例保持稳定或者有所下降。它们的出现并没有显著影响乙肝疫苗在群体水平上的保护效果。目前，对乙肝病毒的研究主要聚焦于治愈性疗法，而不是开发防护突变体的新疫苗。
另一个例子是肺炎链球菌（S. pneumoniae）疫苗，最初的7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）问世之后，导致了侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率的显著下降。然而，由于肺炎球菌具有很多血清型，在疫苗投入使用之前人们就担心，疫苗的使用会不会导致没有被疫苗覆盖的血清型迅速替换被疫苗覆盖的血清型，从而让疫苗失效。在疫苗使用之后对血清型的监控研究显示，总体来说，血清型替换在良性肺炎球菌携带者身上确实发生了，对IPD的发生率也有一定的影响。然而，自从PCV7疫苗投入使用以来，IPD的发生率保持降低趋势，没有因为血清型替换而出现显著升高。即使如此，科学家们还是开发了新一代的PCV13疫苗，从而提供针对更多血清型的保护能力。
图片来源：123RF
结语
对历史数据的分析显示，疫苗由于作用方式与药物不同，导致耐药性突变体产生的机会较少，而且即使这类突变体产生，对疾病发生率的影响也有限。不过科学家们也指出，历史证据并不意味着我们应该对疫苗的抗性掉以轻心。
首先，过去的经验并不能够完全预测未来；而且，一旦疫苗抗性出现，在群体水平上纠正可能更为困难，因为这需要对大量人群重新进行疫苗接种。此外，虽然有些突变体可能在接种过疫苗的人群中不会产生多大影响，但是在未接种的人群中可能加重疾病的严重程度，当人群尚未完全接种疫苗时对他们的健康可能产生重大影响。回到当前的新冠病毒疫苗开发上来，在疫苗开发时靶向多个靶点，并且对耐药性突变体进行及时监控仍然是维持疫苗长期有效性的重要策略。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料:
[1] Kennedy and Read (2018). Why the evolution of vaccine resistance is less of a concern than the evolution of drug resistance. Proc Natl Acad Sci, doi: 10.1073/pnas.1717159115.
[2] Kennedy and Read (2017). Why does drug resistance readily evolve but vaccine resistance does not? Proc Biol Sci., DOI: 10.1098/rspb.2016.2562.
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