晚期胃癌精准治疗，有哪些新靶点和新疗法？《自然》子刊描绘蓝图

▎药明康德内容团队编辑

胃癌是全球第五大常见癌症，而中国是世界上胃癌发病率最高的国家之一，中国人口占世界的20%，但是胃癌发病数和死亡数占全球的44%和50%，80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。一周前，被称为香港电影黄金配角的廖启智因胃癌去世，也再次提醒了人们在治疗晚期胃癌方面的挑战。

那么，治疗晚期胃癌，我们应该采取什么样的策略？日前在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述指出，根据不同胃癌患者的分子生物学特征，将他们分为不同的亚型，然后针对患者的不同亚型，开发或使用具有针对性的靶向疗法，正在成为胃癌治疗的新模式。这篇综述提供了支持基于生物标志物优化胃癌患者治疗的证据，并勾画出未来精准治疗晚期胃癌患者的蓝图。

已经获批预测胃癌靶向疗法疗效的生物标志物

对于不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者来说，化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。然而对胃癌分子特征的分析已经产生了三种能够预测靶向疗法疗效的生物标志物，它们分别是HER2表达水平，微卫星不稳定性高（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB），以及PD-L1表达水平。

HER2在15%-25%的胃癌/GEJ癌患者中过度表达，这一生物标志物已经被用于筛选适合接受靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与化疗联用进行一线治疗的患者。它也被用于筛选接受阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公司联合开发的抗体偶联药物Enhertu治疗的经治胃癌患者。

MSI-H和高TMB已经获得FDA批准用于筛选适合接受PD-1抑制剂Keytruda二线治疗的患者。而PD-L1表达也已经成为接受Keytruda三线治疗的标准。

图片来源：123RF

作为在研靶向疗法靶点的生物标志物

除了上述已经获得FDA批准用于筛选胃癌患者的生物标志物以外，目前也有多种其它生物标志物成为靶向疗法的靶点，在临床试验中用于筛选胃癌患者。其中有些靶向疗法已经在临床试验中获得积极结果，有望进一步改善胃癌患者精准治疗的格局。

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）

FGFR2基因扩增出现在大约5%的胃癌/GEJ癌症患者中，并且可能与不良预后相关。针对FGFR2的单克隆抗体疗法bemarituzumab已经2期临床试验中获得积极结果，与化疗联用，一线治疗FGFR2b阳性，HER2阴性患者时，提高患者的总生存期、无进展生存期和客观缓解率。安进公司近日以近20亿美元的数额收购了开发这一疗法的Five Prime公司。在中国，再鼎医药拥有它在大中华区的开发权益。

▲Bemarituzumab的作用机理（图片来源：Five Prime公司官网）

Bemarituzumab之外，具有高度选择性的不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib目前也在2期临床试验中用于治疗携带FGFR基因变异的实体瘤患者，其中包括携带FGFR2扩增的胃癌患者。

Claudin 18.2

Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间紧密连接中的一种成分，在健康组织中，它只在胃黏膜上有所表达，但是在多种癌症中广泛表达，包括胃癌/GEJ癌。CLDN18-ARHGAP26/6基因融合在15%的胃癌/GEJ癌症患者中发现。它们通常与预后不良和对化疗产生耐药性相关。

目前有多种靶向Claudin 18.2的靶向疗法处于临床开发阶段。其中的抗体疗法zolbetuximab在2期临床试验中与一线化疗联用，能够在Claudin 18.2阳性患者中改善无进展生存期和总生存期（OS）。而且对患者亚群的分析表明，肿瘤中表达Claudin 18.2超过70%的患者的OS获益更高。目前，这款在研疗法正在两项３期临床试验中接受检验，与化疗联用一线治疗Claudin 18.2高表达患者。这些患者占所有胃癌/GEJ癌患者的30％。

图片来源：123RF

血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）

临床前胃癌模型显示这些肿瘤能够分泌促进血管生成的细胞因子，因此抗血管生成疗法也成为治疗胃癌的一个研究方向。在这方面，礼来的抗VEGFR2抗体ramucirumab与紫杉醇联用，与紫杉醇单药相比，显著改善患者的OS。在作为二线单药疗法时也表现出优于安慰剂的疗效。

此外，特异性VEGFR2抑制剂apatinib在治疗已经接受过至少两种化疗的胃癌/GEJ癌症患者的３期临床试验中，与安慰剂相比改善患者的OS。　

除了这些靶点，目前靶向EGFR，MET和PARP的靶向疗法也在临床试验中用于治疗胃癌患者。

利用生物标志物细分患者在临床试验上的成功

随着高通量测序技术的发展和多种靶向疗法开发的进展，现在的临床试验可以通过对患者携带的肿瘤进行基于测序的分子生物学分析，一次性地确定多种生物标志物的存在，并且根据这些信息对患者进行细分，将特定患者与最适合的靶向疗法进行匹配。

图片来源：123RF

在韩国进行的名为VIKTORY的伞式临床试验（umbrella trial）中，转移性胃癌患者基于对８种不同生物标志物（包括RAS变异，TP53突变，PIK3CA突变或扩增，MET扩增等等）的分析可以被分配到10个检验不同靶向疗法的2期临床试验中。试验结果显示，与接受传统二线疗法的患者相比，接受基于生物标志物选择的靶向疗法的患者的PFS和OS都得到延长，显示了这种生物标志物指导治疗策略的可行性和有效性。

在日本，研究人员还进行了基于大规模基因测序对癌症患者进行筛查，从而将携带罕见基因变异的患者与相应靶向疗法匹配的研究。研究发现，使用循环肿瘤DNA测序对患者进行细分并指导临床试验入组在缩短了患者筛查时间的同时，并没有降低患者细分的质量，以及靶向疗法的效力。

这些结果都显示，将对肿瘤组织或者循环肿瘤DNA测序纳入到常规患者治疗的程序中，能够帮助发现可以靶向的基因变异，从而选择精准药物进行治疗。

精准治疗胃癌的未来

综述的作者指出，通过分子生物学特征对患者进行细分的临床研究的成功，意味着对胃癌/ GEJ癌症患者常规进行全面分子生物学表征的时代即将到来。

▲基于分子生物标志物对患者进行细分并选择相应精准疗法的示意图（图片来源：参考资料[1]）

在进行一线疗法之前，应该进行针对特定分子的检测（例如对HER2和PD-L1表达水平的免疫组化检测和MSI状况的PCR检测），从而确定患者是否能够从HER2靶向疗法或者免疫检查点抑制剂疗法中获益。

此外，对肿瘤组织基于测序的分析将更有利于招募和注册患者参加精准疗法的临床试验。基于循环肿瘤DNA的测序手段不但可能因为用时较短，更有利于尽早发现指导一线治疗选择的靶点，而且可以用于监控肿瘤的进化和耐药性的产生。

虽然目前只有三种生物标志物被常规用于筛选胃癌患者接受特定靶向疗法，但是对胃癌肿瘤生物学更深入的理解已经对生物标志物与靶向疗法疗效和耐药性之间的关系提供了更多洞见。这些知识将在不远的将来，进一步促进精准疗法在胃癌患者中的使用。

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参考资料：

[1] Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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