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今日，《柳叶刀-肿瘤学》和《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》分别发表了RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）精准治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌患者的重要临床试验结果。这项名为ARROW的试验表明，对于RET融合阳性NSCLC患者和RET变异甲状腺癌患者，普拉替尼是一种新的、耐受性良好、有效的每日一次口服治疗选择。在这两大癌种的特定患者中，普拉替尼带来持久缓解，而且无论患者是否既往接受过其他治疗，都能获益。研究者之一，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）Mimi Hu博士指出，“相比较于现有的多激酶抑制剂，作为一款高度特异性RET抑制剂，普拉替尼带来了更高的缓解率和更耐受的副作用。开发新型精准疗法对这些患者至关重要。”“这标志着向精准医学范式转变的另一个里程碑。”试验首席研究员，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah教授表示。
转染重排（RET）激活性融合和突变是许多癌症的关键驱动因素。据统计，约1%-2%的NSCLC患者和约10%-20%的甲状腺乳头状癌患者携带RET融合，约90%的晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者携带RET突变。此外，致癌的RET融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。因此，RET基因变异具有成为开发“不限癌种”疗法靶点的潜力。目前，包括手术、放疗、化疗和免疫疗法在内，标准癌症治疗对RET融合阳性实体瘤患者的疗效有限。Subbiah教授指出，“携带RET基因变异的癌症患者需要个体化治疗。”在早期临床试验中，一些具有抗RET活性的多激酶抑制剂，包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德替尼（vandetanib）和乐伐替尼（lenvatinib），均显示出了一定的临床活性，但具有较高的治疗相关毒性。这些试验证明，RET变异是相关癌症的可靶向驱动因素，但选择性RET抑制剂或将更好发挥作用。普拉替尼正是一款强效、高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的口服精准疗法，能够特异性强力抑制驱动许多癌症类型的RET变异。此次《柳叶刀》两大子刊齐发表的，是普拉替尼在临床试验中针对两大癌种的不凡表现。
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ARROW是一项多队列1/2期临床试验，在包括中国在内的13个国家地区共71个临床中心开展，试验招募了携带RET变异的局部晚期或转移性实体瘤的成人患者。在2期试验中，患者每日口服一次400 mg普拉替尼，至疾病进展、不耐受，或患者退出试验，或研究者决定停止治疗。试验主要终点是总体缓解率（ORR）和安全性。在NSCLC队列中，此次分析共纳入了233例RET融合阳性NSCLC患者。其中92例接受过含铂化疗，29例此前没有接受过系统治疗。在基线疾病可测量的患者中，评估数据显示：
▲RET融合阳性NSCLC患者的中位缓解时间（A、B）和无进展生存期（C、D）。红线为既往接受过含铂化疗，蓝线为未接受过系统治疗。（图片来源：参考资料[1]）甲状腺癌队列共包括122例RET突变甲状腺髓样癌患者和20例RET融合阳性甲状腺癌患者。在两个队列中观察到的治疗耐受性都良好。在所有233例RET融合阳性NSCLC患者中，常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少症（43例[18%]）、高血压（26例[11%]）和贫血（24例[10%]）；14例NSCLC患者（6%）因TRAE停止治疗，没有与治疗相关的死亡。在所有142例RET变异的甲状腺癌患者中，常见（≥10%）3级及以上TRAE包括高血压（24例[17%]）、中性粒细胞减少症（19例[13%]）、淋巴细胞减少（17例[12%]）和贫血（14例[10%]）；5例患者（4%）因TRAE停药，1例（1%）患者因TRAE死亡。
基于ARROW研究此前公布的数据，普拉替尼已在美国获批用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。普拉替尼也是首个在中国获批上市的RET抑制剂。今年3月，普拉替尼已获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。普拉替尼的甲状腺癌适应症也有望加速在中国获批，已于4月被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入拟优先审评，拟定适应症为符合特定条件的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者RET融合阳性甲状腺癌患者。此次ARROW研究在《柳叶刀》系列期刊发表两篇文论，意味着这款创新药物的治疗价值再次得到国际肿瘤医学学术界的认可。期待这款药物早日惠及更多中国患者！参考资料
[1] Justin F Gainor, et al., (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study, The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00247-3
[2] Vivek Subbiah, et al., (2021). Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00120-0
[3] Targeted therapy pralsetinib safely effectively treats lung and thyroid cancers with RET alterations. Retrieved June 10, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/uotm-ttp060921.php
[4] 基石药业. Retrieved June 10, 2021, from https://www.cstonepharma.com/
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