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1型糖尿病是由自身免疫介导的β细胞破坏而引起的。尽管外源性胰岛素和相关技术已经取得了长足的发展、可广泛使用，但在现有疗法下，仍有不少1型糖尿病患者难以稳定实现血糖达标。因此，尽可能保留剩余β细胞的功能，是控制疾病进程的最佳手段之一。伊马替尼（imatinib，格列卫）是一款酪氨酸激酶抑制剂，在慢性髓系白血病（CML）治疗中已成功应用多年，这款药物也可能影响免疫和代谢途径，并在临床前和初步临床研究中观察到对自身免疫性疾病和糖尿病患者具有积极潜在作用。日前，探索伊马替尼对1型糖尿病效果的2期试验结果在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》最新发表。结果表明，在新发1型糖尿病患者中，伊马替尼26周疗程可减缓β细胞功能下降长达12个月。《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》同期评论文章指出，“这是首次在人类1型糖尿病中评估酪氨酸激酶抑制剂（的影响）”。
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验。研究招募新发（确诊<100天）1型糖尿病患者，患者18-45岁、至少一种糖尿病相关自身抗体阳性，且混合膳食耐受测试（MMTT）中刺激C肽（胰岛素分泌的替代指标）峰值＞0.2 nmol/L。患者2:1随机分组接受400mg甲磺酸伊马替尼（45人）或安慰剂（22人），持续26周。该研究达到了主要终点。12个月时，伊马替尼治疗组患者的胰岛素分泌功能保留更好，在MMTT前2小时C肽反应的曲线下面积（AUC）更高，对性别、年龄、基线C肽水平调整后，平均差异为0.095（p=0.048）。4小时C肽AUC数据与2小时分析一致。不过，这种效果并没有持续到24个月。
▲MMTT试验中，伊马替尼组（蓝色）与安慰剂组（红色）的2小时C肽反应曲线下面积。（图片来源：参考资料[1]）两组在基线时使用的外源性胰岛素相似，研究期间两组的血糖控制目标相同：糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%。在3个月时的第一次随访评估中，伊马替尼组使用的外源性胰岛素剂量明显低于安慰剂组，这种差异在6个月的评估中持续存在，此后没有差异。而且，在积极治疗阶段伊马替尼组的HbA1c水平低于安慰剂组，在3个月时差异最大。
▲伊马替尼组（蓝色）与安慰剂组（红色）的外源性胰岛素剂量和HbA1c水平。（图片来源：参考资料[1]）二次和探索性分析没有观察到伊马替尼治疗对免疫反应的明显影响，但确实表明伊马替尼对代谢有一系列独特影响，包括改善了β细胞功能和胰岛素敏感性。安全性方面，整体而言伊马替尼耐受性良好，如有不良事件，往往在给药过程早期发生，比肿瘤治疗中观察到的要温和，并且通常在随后的几周内解决。在24个月的随访期间，伊马替尼治疗组患者有71%（32/45）出现了2级或更严重的不良事件，而接受安慰剂组这一比例为59%（13/22）。两组间有差异的最常见不良事件（2级或更严重）包括：根据试验方案，伊马替尼组17名（38%）患者和安慰剂组5名（23%）患者需要临时调整药物剂量；伊马替尼组6名患者（13%）因不良事件而停药，安慰剂组无人停药。基于这些数据，论文指出，伊马替尼可能提供一种改变1型糖尿病病程的新方法。未来需要进一步确定理想的治疗剂量和持续时间，关注儿童用药的安全性和有效性，与机制互补药物的联合使用，以及伊马替尼在高危人群中延迟或预防进展为糖尿病的能力。同时需要仔细监测潜在治疗毒性。
题图来源：123RF
参考资料
[1] Stephen E Gitelman, et al., (2021). Imatinib therapy for patients with recent-onset type 1 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00139-X
[2] Jay S Skyler. (2021). New insights into halting type 1 diabetes. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00169-8
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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