JAMA子刊连发两篇：二甲双胍治疗肺癌，此路不通还是另辟蹊径？

▎药明康德内容团队编辑

作为经典降糖药，二甲双胍在临床前研究中显示出的广泛抗肿瘤活性一直受到关注，在观察性研究中也不乏积极发现。不过，随机对照试验仍然是检验药物的金标准。

近期，《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）就接连发表了二甲双胍治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的两项随机临床试验。

截图来源：JAMA Oncology

两项研究都设计相似但存在差异，在同步放化疗基础上加用二甲双胍观察到了不同的结果。尽管都未发现获益增加，但在《美国医学会杂志-肿瘤学》同期发表的评论文章中，来自慕尼黑大学医院（University Hospital LMU Munich）的专家团队则认为，这仍然为后续研究提供了宝贵信息，为二甲双胍用于无法手术的局部晚期NSCLC“开辟道路”。

NRG-LU001研究：二甲双胍联合同步放化疗，治疗局部晚期NSCLC

这项开放标签的2期研究发现，两组患者的一年无进展生存率均超出预期的50%，在同步放化疗中加入二甲双胍具有良好的耐受性，但对生存率没有显著改善。

研究纳入了167例无糖尿病且被诊断为不可切除III期NSCLC的患者。

• 其中81例随机分配到对照组，接受放疗（60 Gy）联合同步化疗（卡铂和紫杉醇，每周1次）和后续巩固化疗。

• 86例患者分配到试验组，在对照组治疗基础上，在同步化疗和巩固化疗期间都加用二价双胍。

对存活患者的中位随访时间为27.7个月。两组的一年无进展生存率无显著差异，对照组为60.4%，二甲双胍组为51.3%。一年总生存率也相似，对照组为80.2%，二甲双胍组为80.8%。两组患者的一年或两年局部区域复发或远处转移也没有显著差异。在治疗组之间没有观察到不良事件的显著差异。

同期评论文章指出，这项研究观察到的1年生存率和总生存率，与不可切除III期NSCLC的其他研究相似。另一方面，二甲双胍组的同步和巩固化疗总剂量略低，未接受放疗的人数也更多，额外的影像学和生物标志物分析可能会发现有望获得生存益处的患者亚组。

OCOG-ALMERA研究：二甲双胍联合放化疗，治疗局部晚期NSCLC

这项2期随机对照试验则发现，在放化疗以及巩固治疗中加用二甲双胍可能增加治疗毒性，治疗结局也更差。

不过，对于明显比前一项研究更“不理想”的结果，同期评论文章强调，相比之下这项OCOG-ALMERA研究受到了试验设计和方案变动的影响。在研究启动两年后，方案修订允许巩固化疗，2018年5月进一步修订允许使用durvalumab巩固治疗，这都增加了解释结果的难度。而且，二甲双胍组中接受durvalumab巩固治疗的患者数量较少，患者肿瘤体积更大，停止放疗的次数以及按方案完成化疗的患者人数都更少。“所有这些因素肯定会导致试验组中观察到惨淡结果。”

2014年-2019年期间，试验共纳入了54例未患有糖尿病的未切除局部晚期（IIIA或IIIB）NSCLC患者，随机分组接受：

• 含铂化疗，同时进行胸部放疗（60-63 Gy），伴或不伴巩固化疗，伴或不伴PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）。

• 或相同治疗加用二甲双（2000 mg/d），在放化疗期间和放化疗后用药长达12个月。

结果发现，在1年内，二甲双胍组的治疗结局更差。

• 二甲双胍组更多患者（69.2%[18例/26例] vs 42.9%[12例/28例]）治疗失败（包括12个月内局部疾病进展、远处转移、死亡以及因任何原因停止试验治疗或计划评估），差异显著。

• 二甲双胍组一年无进展生存率更低（ 34.8% vs 63.0%），一年进展或死亡风险是对照组2.42倍。

• 二甲双胍组总生存率更低（47.4% vs 85.2%），死亡风险是对照组3.8倍。

同时，二甲双胍组更多患者至少报告了1次3级或以上不良事件（53.8% vs 25.0%）。

未来研究的方向

同期评论文章最后还进一步分析了未来二甲双胍治疗NSCLC的探索方向。

文章指出，二甲双胍在特定的NSCLC患者中可能有望发挥作用：KRAS/LKB1突变的肿瘤或氟代脱氧葡萄糖代谢升高的肿瘤。未来的试验设计应包括对代谢参数的持续评估，包括有氧和无氧糖酵解、影像反应评估和生物标志物分析。

另一方面，在免疫肿瘤学的时代，还有大量研究在评估局部晚期NSCLC中同步放化疗伴随免疫检查点抑制剂的效果，需要特别注意二甲双胍在宿主和肿瘤中的免疫调节作用。二甲双胍对外周和 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的影响可能会带来治疗机会，此前有研究提示，肿瘤细胞PD-L1 表达和 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞密度，可能是接受同步放化疗的局部晚期NSCLC 患者生存的预测标志物。未来的试验设计应旨在阐明二甲双胍对淋巴细胞群特征的潜在影响，包括增殖、细胞毒性和肿瘤浸润。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Skinner H, Hu C, Tsakiridis T, et al., (2021). Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2318

[2] Tsakiridis T, Pond GR, Wright J, et al., (2021). Metformin in Combination With Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2328

[3] Eze C, Belka C, Manapov F. (2021). Forging a Path for Metformin Use in Inoperable Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2316

[4] Adding metformin to chemoradiation for locally advanced non-small cell lung cancer doesn't yield survival benefits. Retrieved August 25, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-08-adding-metformin-chemoradiation-locally-advanced.html

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