两篇《柳叶刀》：每周一次，优于胰岛素！2型糖尿病双重机制新药代谢益处广泛

▎药明康德内容团队编辑

2型糖尿病患者在口服降糖药达到最大或接近最大剂量后仍然血糖控制不佳，需考虑选用胰岛素治疗。随着创新药物的发展，GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂也已被指南推荐为2型糖尿病患者的优选注射疗法，GLP-1受体激动剂有助于体重减轻，低血糖风险更低。

与此同时，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1受体双重激动剂也正在成为2型糖尿病治疗中的一颗“新星”。GIP与GLP-1均可促进胰岛素分泌，而GIP还可以在低血糖状态下增加胰高血糖素释放，在降血糖的同时有助于预防低血糖。

图片来源：123RF

Tirzepatide正是这样一款药物。此前，这款药物在临床试验SURPASS-1、SURPASS-2中取得亮眼结果，在血糖控制和减轻体重方面优于安慰剂和现有GLP-1受体激动剂。近期，《柳叶刀》陆续发表tirzepatide的另两项重要临床试验结果：tirzepatide优于两款基础胰岛素，降低糖化血红蛋白（HbA1c）的幅度更大，低血糖发生率更低，此外，对体重、血压、血脂的改善也更胜一筹。

论文介绍，SURPASS-3试验是“首个比较GIP和GLP-1受体双重激动剂与基础胰岛素的试验”；而SURPASS-4试验是“首次在心血管高风险的2型糖尿病患者中比较GIP和GLP-1受体双重激动剂与基础胰岛素”，而且SURPASS-4试验中对照比较的甘精胰岛素，是“2型糖尿病中最常用的基础胰岛素之一”。

针对这两项试验，《柳叶刀》同期发表的评论文章指出，

• “SURPASS-3提供了具有临床意义的结果，为HbA1c不达标的2型糖尿病患者选择注射疗法提供了信息。”

• “SURPASS-4试验扩大了tirzepatide适合的患者，包括在糖尿病病程较长、且正在服用包括磺脲类在内的多种降糖药的人群。更好的疗效前景使tirzepatide有望替代久经考验的基础胰岛素，并与GLP-1类似物一较高下。”

截图来源：The Lancet

SURPASS-3试验在二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者中，评估了tirzepatide与德谷胰岛素相比的疗效和安全性。

这项3期试验在13个国家地区的122个中心开展，最终共纳入了1444名成人患者。这些患者基线时已使用二甲双胍或二甲双胍联合SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂治疗至少3个月，但HbA1c不达标（7.0%-10.5%），体重指数（BMI）≥25 kg/m²且未使用过胰岛素治疗。

患者1:1:1:1随机分组，其中3组分别接受每周一次皮下注射tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，另1组接受每天一次皮下注射德谷胰岛素。

总体而言，在治疗第52周时tirzepatide组患者血糖控制更好，体重降低更多。

• 患者基线平均HbA1c为8.17%，在治疗52周时，tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg组的HbA1c降幅分别为1.93%、2.20%和2.37%，德谷胰岛素组降幅为1.34%。Tirzepatide改善HbA1c的效果不劣效于德谷胰岛素，tirzepatide不同剂量组的HbA1c平均降幅大0.59%-1.04%。

• Tirzepatide所有剂量组在52周时HbA1c达标（＜7.0%）的患者比例（82%–93%）也都高于德谷胰岛素组（61%），且低血糖风险更低（1%-2% vs 7%）。

• 患者基线平均体重为94.3 kg。Tirzepatide所有剂量组患者在52周时平均体重减轻了7.5 kg-12.9 kg，而德谷胰岛素组平均体重增加2.3 kg，体重降幅差距为9.8 kg-15.2 kg。

截图来源：The Lancet

SURPASS-4试验则在口服药物控制血糖不佳且心血管风险升高的2型糖尿病患者中，评估了tirzepatide与甘精胰岛素相比的疗效和安全性。2型糖尿病患者常伴心血管风险升高，因此这项试验也更关注tirzepatide的心血管安全性。

这项3期试验在14个国家的187个中心开展进行，最终纳入了2002名成人患者。这些患者已接受过二甲双胍、磺脲类药物或SGLT2抑制剂的任意组合治疗但HbA1c不达标（7.0%-10.5%），体重指数（BMI）≥25 kg/m²，且已确定患有心血管疾病或心血管事件风险升高。

患者1:1:1:3随机分组，其中3组分别接受每周一次皮下注射tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，另1组接受每天一次皮下注射甘精胰岛素。

结果显示，每周一次tirzepatide带来了长期有意义的血糖控制改善，同时减轻体重，并改善血压、血脂状况。

• 患者基线平均HbA1c为8.17%，在治疗52周时，tirzepatide 10 mg和15 mg组的HbA1c降幅分别为2.43%和2.58%，甘精胰岛素组降幅为1.44%。Tirzepatide10 mg和15 mg剂量改善HbA1c的效果不劣效于甘精胰岛素，HbA1c平均降幅分别大0.99%和1.04%。

• Tirzepatide组更高比例患者（81%–91% vs 51%）实现了HbA1c达标（＜7.0%）；更少发生低血糖（6%-9% vs 19%），特别是在未服用磺脲类药物的患者中（1%-3% vs 16%）。

• HbA1c改善和体重减轻持续长达104周。

• 此外，tirzepatide还降低了收缩压和舒张压、甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇。

在研究特别关注的心血管安全性方面，与甘精胰岛素相比，tirzepatide组的MACE-4事件（心血管死亡、心梗、中风、因不稳定心绞痛住院）风险并未增加，还略有降低趋势。研究团队正在开展进一步研究来评估tirzepatide的潜在心血管益处。

图片来源：123RF

在两项试验中，tirzepatide的安全耐受性与其他SURPASS试验发现以及GLP-1受体激动剂相似，最常见的不良事件是轻中度消化道事件，如恶心、腹泻、食欲下降、呕吐，且随着时间的推移而减少。

基于这些数据，研究团队表示，对于口服降糖药血糖控制不足且需要强化治疗的患者，可考虑tirzepatide更广泛的代谢益处。无论是否患有心血管疾病、病程持续时间或不同降糖药使用情况的患者中，都能观察到tirzepatide的获益。

今年早些时候，《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》社论双双指出，GIP和GLP-1受体双重激动剂开辟了糖尿病治疗的“新时代”。期待这款药物研发进展顺利，能够早日获批为2型糖尿病治疗带来创新选择！

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参考资料

[1] Govinda J Weerakkody, et al., (2021). Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7

[2] Bernard Khoo, Tricia M-M Tan. (2021). Surpassing insulin glargine in type 2 diabetes with tirzepatide. Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02279-0

[3] Ludvik B, et al., (2021). Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4

[4] Christopher K Rayner, Michael Horowitz. (2021).Twincretin therapy for type 2 diabetes: how do two do? . Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02279-0

[5] 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）

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