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今年6月，美国FDA批准诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的司美格鲁肽（semaglutide）与饮食控制和增加锻炼联用，用于长期控制肥胖症或超重成人患者的体重。这是自2014年以来美国FDA批准的首款用于治疗普通肥胖症或超重的新药，是减肥新药开发方面的重要突破。历史上，大多数减肥药只能将体重降低5-10%，而且有很多安全性隐患。司美格鲁肽在临床试验中不但将肥胖患者的体重平均降低15%，而且表现出良好的安全性。随着科学家对肠道和大脑之间信号交流的分子机制更深入的理解，多款新一代减肥疗法正在涌现。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述对这些创新疗法进行了盘点。
肠促胰岛素（incretins）是位于肠道的内分泌细胞分泌的一组激素，它们在进食后几分钟内就会分泌到血液中，其重要的生理作用之一是调节进食后胰岛素的释放。此外，肠促胰岛素还作用于人体的下丘脑，起到调节食欲的作用。肠促胰岛素主要为胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。对肠促胰岛素的研究产生了一系列用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂疗法，包括今年获得批准的司美格鲁肽。在司美格鲁肽获批之前，另一款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）在2014年获批治疗肥胖症。
▲激活GLP-1信号通路可以通过多种机制调节体重（图片来源：参考资料[1]）
目前获批的GLP-1抑制剂均需要患者接受注射，不过诺和诺德已经启动3期临床试验，检验口服司美格鲁肽治疗肥胖症的效果。辉瑞和礼来开发的小分子GLP-1激动剂也已经进入临床开发阶段。口服药物让患者用药更为简便，可能提高服药依从性，从而产生更好的减肥效果。由于哺乳动物使用多种激素调节能量代谢，因此科学家也试图开发能够同时选择性靶向GLP-1，GIP和胰高血糖素信号通路的减肥疗法。它们包括GLP-1/GIP受体双重激动剂，GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂，以及同时靶向这三种信号通路的激动剂。
▲部分临床期减肥疗法（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）
其中，将激活GIP和GLP-1受体的能力融合在一个分子里的tirzepatide已经在治疗肥胖的2型糖尿病患者的3期临床试验中让患者体重降低超过10%。目前礼来公司已经展开3期临床试验，在肥胖症患者中检验它的疗效。Tirzepatide和司美格鲁肽在3期临床试验中都将肥胖患者的体重降低超过10%，打破了历史上减肥药只能将体重降低5%~10%的局限。综述作者表示，它们为新一代减肥药的开发设立了新的标杆。
▲不同减肥疗法降低体重的效果（图片来源：参考资料[1]）
在治疗普通肥胖患者之外，针对由于特定基因变异导致的肥胖症的新药研发也获得显著进展。
瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，它也作用于下丘脑，起到抑制食欲，调节体重平衡的作用。它像是脂肪细胞传达的信号，告诉大脑脂肪组织已经够多了，不要再吃了。敲除瘦素基因的小鼠会出现严重的代谢紊乱，导致再怎么胖都狂吃不停。
▲敲除瘦素基因的小鼠异常肥胖（左）（图片来源：Public domains, via Wikimedia Commons）
这种瘦素表达缺失的情况在人类中也会出现，针对这种遗传病导致的肥胖患者，瘦素的治疗能够起到很好的效果。Amylin公司开发的metreleptin是一种瘦素的类似物，它已经在2014年获得FDA批准，用于治疗因为瘦素表达缺失导致的肥胖症患者。不过metreleptin虽然对这类患者有效，但是作为单药，在治疗普通肥胖患者时却没有明显的效果。瘦素通过激活下丘脑的POMC神经元产生作用，而POMC神经元抑制食欲的机制与黑皮质素-4受体（MC4R）激活相关。Rhythm Pharmaceuticals公司开发的MC4R激动剂setmelanotide已经在2020年获得FDA批准治疗因为特定基因突变导致的肥胖症患者。这类药物能否对更为常见的肥胖症产生作用仍然需要试验验证。
胰淀素（amylin）是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。诺和诺德开发的长效胰淀素类似物cagrilintide（AM833）与司美格鲁肽联用，在治疗肥胖症患者的1期临床试验中表现出比司美格鲁肽单药更好的效果，在治疗20周时将患者体重降低17.1%，而司美格鲁肽单药只将患者体重降低9.5%。
▲不同剂量的cagrilintide与司美格鲁肽联用的减肥效果（图片来源：诺和诺德官网）
此外，胃饥饿素，GDF15等其它调节食欲的激素和细胞因子也受到科学家的关注，有些靶向这些因子的减肥疗法已经进入临床开发阶段。
综述作者指出，GLP-1受体激动剂的成功为减肥药的开发立下了新的起点，这一领域正在迅速发展。展望减肥药开发的未来，以下这些问题值得关注：首先，司美格鲁肽显著的减肥效果背后的作用机制仍然值得挖掘。司美格鲁肽和利拉鲁肽都是高效选择性GLP-1R激动剂，然而司美格鲁肽的减肥效果要显著高于利拉鲁肽。初步研究显示，司美格鲁肽在大脑的分布可能对减肥效果产生影响。对司美格鲁肽减肥作用的分子机制的进一步澄清，可能为进一步改良GLP-1R激动剂提供洞见。其次，GIP信号通路如何与GLP-1信号通路产生协同作用，增强体重减轻？Tirzepatide的出色临床结果激发了对双重激动剂的关注，并且催生了其它组合治疗策略。然而，GIP信号与GLP-1信号产生协同作用的主要机制和作用的脑区仍然没有得到确认。此外，其它组合疗法能否进一步增强减肥效果？cagrilintide与司美格鲁肽联用已经在1期临床试验中产生了更好的效果。那么具有其它独立作用机制的创新减肥疗法与司美格鲁肽联用会怎么样？文章的最后，作者指出，目前减肥最有效的手段是减肥手术（bariatric surgery），它能将患者体重减轻约30%。研究显示这能将肥胖患者的心血管疾病风险降低30%，癌症风险降低23%。然而减肥手术并不是对所有肥胖或者超重患者都适用。减肥药物疗法的目标是达到与减肥手术相当的体重减轻目标，目前多个候选创新疗法在临床试验中接受评估，它们中可能有一种或多种疗法有望达到这一目标。相关阅读
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参考资料：
[1] Müller et al., (2021). Anti- obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8
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