▎药明康德内容团队报道
编者按：在全世界，年龄超过60岁的人口已超过10亿，并将在2050年占据全球人口的近四分之一。全球老龄化的进程在不断加速的同时，“健康老龄化（Healthy Aging）”也成为了世界各国共同关注的焦点。在“健康老龄话”专题中，药明康德内容团队将对话全球最具影响力的老龄问题专家，从科学、医学、公共卫生、经济、社会等不同角度，向读者们呈现意见领袖的思考。
在本场讨论中，我们将对话罗氏上海创新中心负责人沈宏博士，请他分享：药物早期研发如何助力老龄化疾病的预防和治疗？老龄化疾病相关药物研发面临怎样的机遇和挑战？解决健康老龄化问题，又有哪些潜在应对策略以及对未来十年有怎样的展望？
药明康德内容团队：谈到健康老龄化这一话题，请问您最为关注的问题是什么？在应对这项重大挑战的过程中，您对于行业的观察有哪些？沈宏博士：我比较关注两类问题。第一类是衰老现象在分子和细胞水平上意味着什么，衰老的疾病有哪些，这些衰老疾病生物学的理解上有哪些突破。当下，世界人口正走向老龄化，随着年龄的增长，身体或多或少会被某些慢性病所困扰。比如，我们过去研究过的心血管疾病、动脉血管硬化症，现在正在从事的自身免疫疾病、肿瘤、白内障、骨关节炎、骨质疏松、2型糖尿病、阿尔茨海默病等。这些衰老性疾病似乎都与代谢和免疫相关，要对付它们，就需要加强和聚焦与衰老相关的疾病生物学的理解。第二类是如何做针对衰老疾病的临床试验。我们知道，开展一个与寿命相关的临床试验是极其困难的，因为这类试验时间超长、规模超大。那么，能不能做一个小而美的概念验证试验（PoC）呢？一些新药开发者可以通过与工业界、学术界和监管部门的合作，共同定义临床开发有什么样的原则，临床终点是什么，怎么样选择病人。这些都是我们需要去回答的重要问题。目前，社会各界正从不同的角度去应对老龄化挑战。第一，研究发现，很多衰老性疾病是一种慢性炎症，那么从慢性炎症药物的机理方面下功夫，可能会有一些广谱的效应，或者对部分慢性病患者有益处。第二，在直接治疗衰老方面，即所谓的如何延年益寿，目前大多数的公司持观望态度，但也有一些小公司或者大公司的分拆公司在这方面投入比较多，并以“老药新用”为主要策略。第三，社会正在转变医疗的理念，重视早期筛查、预防、早诊、早治，坚持每年体检。第四，人们开始意识到生活方式的改变对寿命和衰老的直接影响，尤其是运动、饮食和社区活动等。药明康德内容团队：您认为，应对老龄化这一历史性挑战，药物的早期研发起到了怎样的作用？如何更好地发挥作用？ 沈宏博士：药物的早期研发，简单来说是通过细胞水平、分子水平、和动物实验，去迅速验证一些假设对错与否，这个过程会发现一些工具分子，再把这些分子推进到早期临床试验。众所周知，药物开发过程中成本投入最多的环节是晚期临床试验，尤其是老龄化疾病领域。因此，在早期研发时要先积累数据，从而增加对后续临床开发投入的信心。同时也要及时调整方案，把有限的资源聚焦在为数不多有机会成功的药物分子上。所以说，早期研发实际上是起到了降低风险的作用，用早期研发中生产的数据与科学知识，为后期研发的战略性决定铺路。要发挥早期研发的作用，关键是要增加对衰老性疾病的理解，找到一些合适的病人群体，选择合理的生物标志物，从而建立具有可行性的临床试验方案。这些都是我们在早期研发中要关注的事情。具体来说，我们应该多关注免疫、炎症、细胞代谢等方面的基础研究，当下行业在线粒体、自噬（autophage)、senescence（衰老）等领域的科学发现可以说是日新月异。同时，建议国家层面、生物医药产业层面也要增加在疾病生物学和早期研发方面的投入，长期投入也是应对衰老疾病的关键。药明康德内容团队：在您看来，当前全球的药物早期研发呈现怎样的特点和发展趋势？您的观察和预判有哪些？ 沈宏博士：目前针对衰老疾病的早期药物研发与其它领域相比，还需要更大、更多的突破。在一些比较常见的衰老相关疾病方面，比如心血管疾病、糖尿病、高血压等慢性病，目前已有很多药物选择。但这些领域对于药效和安全性的用药标准也特别高，并且针对慢性病开发新药的临床时间长、规模大、风险高。因此，要开发比已有标准疗法相比更优的产品，或者取得更大突破，实际上是很有挑战的。另一类比较常见的是延年益寿、减少衰老症状，或者与肌肉质量、生活质量相关的药物早期研发。这个领域现阶段在尝试的一些药物开发主要是“老药新用”，比如二甲双胍、mTOR抑制剂、选择性杀死衰老细胞的产品等。总体而言，对于这种减少衰老症状相关的新药研发领域，目前来看突破还是比较少。与非衰老性疾病相比，衰老性疾病的早期药物研发最大的不同在于，人们对疾病生物学和基础生命科学的了解还很有限。衰老是一个大课题，哪些靶点、信号通路在不影响人体安全的情况下，可以长期用药，进而产生长期延缓衰老的效果。俗话说“是药三分毒”，这些药能否长期服用，服用量多少是合理的，这些都需要验证。另外，这类产品的临床试验时间长、投入大、风险高。这些都一定程度上限制了药物研发。药明康德内容团队：在中国，罗氏将如何发挥早期研发优势，更好地与包括老龄化疾病在内的各类疾病做斗争？ 沈宏博士：一方面，罗氏正在全球开展很多神经退行性疾病的临床开发，比如阿尔茨海默病、帕金森病等，我们将来的任务是把一些分子带到中国做早期的临床研究。另一方面，我们正继续加强在免疫、炎症疾病领域的新药研发工作。我们知道，这些老龄化疾病或多或少与炎症、免疫系统有关，也许将来我们会发现一些靶点，可以延展到老龄化疾病的治疗上。药明康德内容团队：现阶段，针对老龄化疾病的药物开发面临哪些最主要挑战？您认为应该如何解决？ 沈宏博士：当下，老龄化疾病生物学的发展还不够快，不够深入，靶点和动物模型比较缺乏。例如，在开展抗衰老药物的早期研究时，我们通常会用大量寿命很短的疾病动物模型。但这些动物模型能否模拟人类的疾病，能多大程度反映人的真实情况，以动物为基础的数据是否能够转换到病人身上，基于动物模型把药物推向投入高得多的临床阶段的信心有多大。可否在投资高、失败率也很高的行业背景下，通过早期研发去掉一部分风险。这些都是很困难的课题。从技术上来看，即使找到合适的靶点，要做出针对靶点的合适分子，在老龄化疾病上也可能是很困难的。以靶向中枢神经系统的老龄化疾病药物为例，无论是小分子还是大分子，通过口服或静脉给药去跨越血脑屏障都有一些困难。虽然现在有一些技术上的突破，但是几乎每个项目都有难度。总之，这种老龄化疾病的药物市场前景可观，预期不错，但相应的药物开发周期长、投资力度大、失败率高、技术难度也很大。要解决这些挑战，可以从下面几点出发：第一是回归科学，比如我们目前看到的可能是疾病产生之后的一些现象，但最初疾病是怎么导致的，还需要从源头考虑。这样才能找到需要药物分子针对的合适靶点和信号通路。要有多维度的投入，尤其是在转化医学、免疫炎症、蛋白质的错误折叠等方面，要做更多的基础研究。第二，要有早诊、早干预、早治疗的理念，特别是神经退行性疾病。第三，在慢性病治疗中长期使用的药物，相对来说副作用小一些。如果我们在研究中看到一些有趣的研究结果，未来也许可以通过真实海量数据，分析慢性病长期服药后对生活质量、疾病状态、寿命的影响，从而得到一些洞见，帮助重新认识和定位这些慢性病用药，甚至在适应症上有所延展。药明康德内容团队：您认为，未来老龄化产业最有希望产生突破性进展的领域在哪里？您对于该领域的期待有哪些？ 沈宏博士：我觉得最重要的可能有两个方面。一个是早诊、早干预、早治疗、以及改变生活方式，这是普通人都能做到的。我相信一些变革性的机遇往往出现在对于疾病的拦截或者预防上。这个领域将来可能会产生比较大的产业，比如围绕健康生活方式的产业将得到极大发展，从而支撑或者改变部分未被满足的需求。另一个是在一些新的技术手段上，比如基因组学、蛋白质组学、RNA组学、表观遗传组学、代谢组学等方面。通过大量的数据积累，找到一些规律、洞见、生物标志物等，能够帮助了解疾病，同时也帮助做临床开发。药明康德内容团队：您认为产业界、医学界、患者群体以及政府各方应该如何高效协同，以更有效地推进该领域的研发及诊疗进展？ 沈宏博士：首先，从国家层面来看，建议可以增加对相关基础医学和生命科学的投入，比如鼓励进一步探索基础研究的动物模型、细胞模型、生物标记物等，助力预防和治疗药物的研发。其次是监管部门，特别是药物开发的监管部门，可以与产业界和医学界一起，在临床试验如何达到终点方面达成一定共识，比如延缓疾病的发生、用药的时间节点延迟能否作为临床试验的终点。第三是学术机构、生物医药公司和政府监管部门等，应该有更多的全球合作，具体可以建立数据共享系统，生物储存库系统，以及更敏捷、更高效、成本比较低的临床试验网络。通常来说，针对老龄化疾病的临床试验病人数目很大，这些举措有望降低临床研发成本。最后，社会各界可以多方合作，增加科普，让群众意识到，一部分老龄化疾病实际上是和肿瘤一样产生极大社会负担的疾病，特别是神经退行性疾病。以老年痴呆为例。据统计，目前全球有5000万人患有痴呆症，每年有1000万的新增病例。而且，随着人类寿命的延长，越来越多的人寿命会超过85岁，而超过85岁的人当中有1/3的人会患有不同程度的老年痴呆。因此到本世纪中叶，老年痴呆症的数字可能会增加两倍。研究表明，这种疾病在6~8年可以影响一个人的大脑认知能力、沟通能力。很多电影和媒体都有报道，大家知道它是一种对整个家庭和社会都是影响极大的一类疾病，具有极大未被满足的需求。药明康德内容团队：从您所在的领域来看，您认为未来十年健康老龄化领域会迎来哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的场景？沈宏博士：未来10年，我对这个领域满怀期待。第一，期待有更多有效和安全的慢性病治疗药物出现，包括不同的改变痴呆症疾病进程的药物上市，以及更多这个领域药物研发的全球合作。第二，期待在检测、诊断、筛查等方面的技术有很大的创新，有很多科普类材料，帮助大家有早诊、早筛、早治的意识。第三，期待可以通过新型的血液生物标记物、数字生物标记物，识别早期痴呆症患者，从而帮助药物开发时在正确的疾病进程节点把药物给到病人。第四，期待有更多可穿戴、可植入或者隐形的设备，能够监测老人、病人的心率活动，并及时把异常信号传递给远程的医护人员，这样可以及时对这些人进行干预和医护。第五，期待护理机器人可以得到大量使用，取代人工护理。最后，我们也相信，未来在应对衰老疾病方面将有更多的新药、好药、好的技术，并且生活在世界各地的病人可以或多或少受益于此。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。