预防阿尔茨海默病，环境和生活方式比遗传重要！清华纪思翰教授解读3项重要研究成果
▎药明康德内容团队编辑
纪思翰（John S. Ji）
副教授，博士生导师
清华大学万科公共卫生与健康学院
研究领域：环境流行病学，气候变化，健康城市，健康长寿
教育经历：约翰霍普金斯大学神经科学学士，哈佛大学公共卫生学院环境流行病学博士
纪思翰教授解读（左右滑动查看中/英版本）
Q1：APOE基因是目前为止认知障碍与AD公认的最重要的遗传风险因素，综合当前这3项研究有哪些新发现？
John S. Ji教授：我的研究工作建立在既往科学家长期研究的基础之上。在1970年中期，研究人员发现APOE蛋白参与清除血液中的胆固醇。90年代，杜克大学的神经科学家Allen Roses发现APOE蛋白与阿尔茨海默病患者脑部粘性斑块沉积有关。如今APOE基因已被确认为阿尔茨海默病的遗传风险因素，《自然》杂志将其列为有史以来被研究得最多的基因第五位，但与此同时，该基因究竟如何发挥作用仍有许多值得探索的地方。
APOE存在不同的等位基因。其中APOEε3最为常见，被认为与阿尔茨海默病发病风险无关。APOEε2相对较为罕见，且有利于预防阿尔茨海默病的发生。APOEε4不仅是增加阿尔茨海默病风险最重要的遗传因素之一，同时也会增加心血管疾病、卒中以及其他神经退行性疾病的风险。需要强调的是，携带APOEε4等位基因并不意味着一个人一定会患上这种疾病。不同环境下的基因疾病风险可能并不相同，因此我们设计了这些“基因-环境交互作用”的研究。
在其中一项研究中我们旨在探索血糖或脂蛋白失调是否为痴呆症的前兆及基因作用的中介因子，结果发现血脂水平具有重要影响。在我们的研究人群中，较高水平的总胆固醇（TC）、甘油三酯及HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）均与认知功能障碍风险相关。APOE可通过改变脂质水平发挥作用。有趣的是，APOEε2对认知功能的一部分保护作用可被TC和LDL-C负向介导，其直接保护效应大致相当于减少了3年年龄增长带来的认知能力下降。
其次，通过新型遥感技术，我们探索了认知功能与住宅绿地水平的相关性。全球越来越多的研究证据表明，空气污染是导致认知能力下降和痴呆症的原因之一，但关于建筑环境如住宅绿化的作用证据仍较少。我们发现在低遗传风险人群中，高绿化水平与较低的痴呆症风险有关。这项结果带来了思维范式的转变，即城市规划可以像医生一样对痴呆症产生影响。这样的证据对于预防痴呆症尤为重要，即使只产生了很小的效果，仍可以预防数以百万计的疾病发生。（左滑查看英文回答）
John S. Ji: I want to start off by saying that my research is incrementally building off scientific work that spans a long time. In the mid-1970, APOE protein was found to involved in clearing cholesterol from the blood. Then in the 1990s, neuroscientist Allen Roses at Duke University found the APOE protein to appear along with sticky brain plaques of people with Alzheimer's disease. Although APOE is well studied and became an established a genetic risk for Alzheimer's disease, we still have a lot of work in understanding how exactly it works.
We know APOE gene also comes in several different forms, or alleles. APOE3 is the most common and not believed to affect Alzheimer's risk. APOE2 is relatively rare and may provide protection against Alzheimer's disease. APOE4 is one of the most significant genetic risk factors of AD.
We notice while APOE4 is the strongest risk factor gene for Alzheimer's disease, inheriting APOE4 does not mean a person will develop the disease. At the same time, APOE4 allele also affects risk for cardiovascular disease, stroke, and other neurodegenerative disorders.
We designed studies called gene-environment interaction studies, under the premise that a different effect of a genotype on disease risk in persons with different environmental exposures. We wanted to explore whether dysregulation of serum glucose metabolism or lipoprotein linked to vascular disease can be a precursor to dementia. We found that lipids levels are important, where higher TC, TG, HDL-C, and LDL-C were all associated with risks of cognitive dysfunction among all participants. APOE is acting through modification of lipid levels. Interestingly, APOE ε2 protective effect on cognitive function was mediated by TC and LDL-C. The advantage of people carrying the APOE ε2 is roughly equivalent magnitude of about 3-year reduction in age with respect to cognitive decline.
Second, we looked at residential green space levels in relation to cognitive function, by using novel remote sensing technology. Mounting research evidences globally point to air pollution as a causal agent of cognitive decline and dementia. We found that greenspace was associated with lower dementia among those with lower genetic risk. It led to a paradigm shift in thinking, that city planners can have as much of an impact on dementia as medical doctors. Evidences like this are especially important to prevention of dementia, even if the effect size is small, it would still prevent millions of disease incidences.
Q2：如何通过居住环境或生活方式干预，从而预防或延缓AD的发生，当前研究带来哪些有意义的启示？您和团队未来还计划开展哪些工作？
John S. Ji教授：
1. 无论遗传风险因素如何，控制吸烟、饮酒、体重、饮食模式以及锻炼程度，采取健康生活方式可以预防痴呆症和阿尔茨海默病。
2. 居住环境可以改变痴呆症风险。绿化程度更高的居住环境有助于预防痴呆症及其他慢性疾病。
3. 环境和生活方式对痴呆症的影响比遗传风险大许多倍。
我们未来的计划是更深入地研究气候变化和大脑之间的关系。“碳中和”政策以及不断变化的环境风险因素将改变我们的生活社区和疾病特征。我们的研究结果不仅有助于提高个体的健康保护水平，还可为政策制定中健康方面的考量提供思路。（左滑查看英文回答）
John S. Ji:
1. Regardless of genetic risk factors, a healthy lifestyle controlling smoking, alcohol consumption, body weight, dietary pattern, and physical activity can prevent against dementia and AD.
2. Where people live can change dementia risks. Having more green space can prevent against dementia, along with other chronic diseases.
3. The role of the environment and lifestyle have effects that are many times larger than the genetic risk on dementia.
Our plan in the future is take a deeper look at climate change and the brain. Carbon neutrality policies, along with changing environmental risk factors are going to alter our physical communities and disease profiles. Thus, perhaps our findings can be used by policy makers to integrate health into their decision making, as well as by individuals to protect their own health.
研究论文介绍
研究1：APOEε2对认知有保护作用，但并不总是有益！
APOE基因被认为是晚发性阿尔茨海默病发生、发展过程中的重要易感基因。近年来研究表明，APOE基因可通过影响轴突重塑、谷氨酸受体功能、突触可塑性调节以及胆固醇再分布等多种途径造成神经退行性病变。APOE有3种常见等位基因（ε2、ε3和ε4），并由此产生6种基因型。
纪思翰教授团队在第一项研究中，通过大队列中国老年患者数据分析了APOE基因、胆固醇以及血糖水平之间的相互作用和调节关系，以及这些相互关系对认知的影响。
▲ APOE基因，脂质/血糖以及认知功能之间相互关系的假设（图片来源：参考资料[1]）
研究发现：
APOE基因与认知功能的关系：与最常见基因型APOEε3ε3基因型相比，APOEε2携带者认知评分更高，且表现出TC（总胆固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）等水平更低，HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平更高；与此同时，APOEε4携带者并未表现出显著较低的认知评分，但显示出了相反的特征，即与APOEε3ε3型相比TC、LDL-C等水平更高，HDL-C水平更低。
脂质/血糖水平与认知功能的关系：更高水平的甘油三酯、HDL-C以及糖化血红蛋白与认知评分较高有关。空腹血糖正常以及空腹血糖较高（≥ 6.1 mmol/L）的人群之间认知功能并不存在显著差异。此外，空腹血糖、BMI以及高血压与APOE基因并不存在明显关系。
进一步分析表明，APOE基因可通过改变胆固醇水平对认知功能产生影响：APOEε2对认知功能具有保护性作用，但APOEε2可造成总胆固醇和LDL-C水平的降低，这或许又导致了晚年认知功能障碍风险升高；APOEε4仅在LDL-C低水平人群中表现出对认知功能产生有害影响，这提示老年人群中较高水平LDL-C所起到的保护作用或许抵消了APOEε4的有害影响。
▲ 性别，年龄，APOE基因，脂质/血糖与认知功能评分之间的相关性（图片来源：参考资料[1]）
研究2：居住环境对阿尔茨海默病有何影响？
APOE基因是认知障碍与阿尔茨海默病最显著的遗传风险因素，那么我们是否可通过可调节风险因素，如改变居住环境去降低遗传可能带来的影响？既往研究表明，多接触自然环境对心理健康、神经系统以及认知功能有益。基于此，当前研究探索了住宅绿化水平对阿尔茨海默病易感性的影响。
这项研究纳入中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）亚组研究（共涉及1199例90岁及以上老人）的遗传学分析数据。
通过分析多基因风险评分与住宅绿化的交互作用，研究发现，住宅绿化水平、阿尔茨海默病基因风险均与认知障碍相关。
▲绿化水平对认知功能保护作用在低基因风险人群中更为显著（图片来源：参考资料[2]）
与阿尔茨海默病低基因风险的人群相比，阿尔茨海默病高基因风险的人群认知障碍的发生比要高44%；与居住在低绿化水平地区的人群相比，居住在高绿化水平地区的人群认知障碍发生比要低33%。
值得注意的是，对于阿尔茨海默病低基因风险评分的人群，住宅绿化水平较高有助于降低认知障碍风险，而与此同时，对于具有较高阿尔茨海默病基因风险的人群而言，研究并未观察到住宅绿化水平与其认知障碍之间存在显著关联。也就是说，绿化水平对认知功能的保护作用或许在低基因风险人群中更为显著！
研究3：生活方式对阿尔茨海默病有何影响？
除居住环境外，生活方式干预，如吸烟、饮酒、饮食以及体能活动对认知功能会有怎样的影响呢？
研究者同样通过中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）中亚组研究（共涉及6160例80岁及以上老人）的遗传学分析数据进行探索。通过对受试者的吸烟、饮酒、饮食习惯、锻炼以及体重等进行综合评分，研究人员将受试者的生活方式分为“健康”、“一般”、“不健康”三类。
▲不同生活方式因素与认知障碍之间的关系，吸烟、饮酒与认知障碍风险升高有关，保持运动、健康饮食与风险降低有关。（图片来源：参考资料[3]）
当前这项研究发现，APOEε4基因型与认知障碍之间存在显著关联。但无论是否携带APOEε4等位基因这一高风险遗传因素，更加健康的生活方式均有助于减少认知障碍的发生。
具体而言，对比APOEε4携带者，非携带者认知障碍风险低17%；对比不健康生活方式个体，健康生活方式个体认知障碍风险低55%！与此同时，生活方式更为健康、遗传风险更低（如未携带APOEε4等位基因）的人群，认知障碍发生的风险更低。
参考资料
[1] Liu L, Li H, Iyer H,Liu AJ, Zeng Y, Ji JS. Apolipoprotein E Induced Cognitive Dysfunction :Mediation Analysis of Lipids and Glucose Biomarkers in an Elderly Cohort Study. Frontiers in Aging Neuroscience 2021;13:1–11.
[2] Jin X,Shu C, Zeng Y, Liang L, Ji JS. Interaction of greenness and polygenic risk scoreof Alzheimer’s disease on risk of cognitive impairment. Science of the Total Environment 2021;796:148767.
[3] Jin X, He W, Zhang Y,Gong E, Niu Z, Ji JS, Li Y, Zeng Y, Yan LL. Association of APOE ε4 genotype andlifestyle with cognitive function among Chinese adults aged 80 years and older: A cross-sectional study. PLoS Medicine 2021;18(6):1–18.
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