能否提前25年预防阿尔茨海默病？《柳叶刀》深度：早期识别、多模式治疗有望实现

▎药明康德内容团队编辑

近日，华盛顿大学医学院宣布启动一项国际临床试验，针对具有早发型阿尔茨海默病遗传风险的高危年轻人群，在预期发病前25年，评估在研药物干预能否清除淀粉样蛋白β（Aβ）从而减缓或阻止疾病。

阿尔茨海默病正在成为负担最重的疾病之一。研究提示，诊断出阿尔茨海默病后，患者中位生存时间约为6年。尝试更早期干预，更好寻找解决方案，离不开对阿尔茨海默病理解的不断深入。

全球顶级医学期刊《柳叶刀》今年特别针对阿尔茨海默病推出“研讨会”（Seminar）文章，梳理近年来该领域的重要医学进展，涵盖内容从临床表现、病理学、遗传因素，到诊断检测的生物标志物，以及疾病缓解治疗和生活方式干预的积极影响。此外，《柳叶刀-神经病学》也于岁末年初最新发表综述，聚焦阿尔茨海默病的血液检测生物标志物。综述指出，“验血”早期发现、监测阿尔茨海默病正在成为现实。

在今天的内容中，我们将综合这两篇重磅综述，盘点推动更早、更全面诊疗阿尔茨海默病的最新认识。

图片来源：123RF

临床表现：15-25年的连续过程

不同类型的阿尔茨海默病，临床表现有所不同。

• 遗传性早发的阿尔茨海默病，在约40岁时就可能出现认知问题，包括记忆丧失、多任务处理能力丧失等。

• 主要表现为语言功能下降的阿尔茨海默病，更多发生在较年轻（70岁以下）人群中，通常记忆问题不是首要和最突出特征。

• 典型的、主要表现为健忘的阿尔茨海默病，更常见于70岁以上的患者。

▲阿尔茨海默病的发生发展是长期连续过程（图片来源：参考资料[1]）

整体而言，阿尔茨海默病的发生发展是一个持续15-25年的连续过程。需要注意的是，在没有任何症状的情况下，患者就可能已经出现病理改变，而痴呆症是长期病理改变的最终结果。在阿尔茨海默病的痴呆期，患者神经行为症状的严重程度足以对日常生活造成明显影响。独立性的丧失是区分痴呆症与轻度认知障碍的主要特征。

病理变化：淀粉样斑块和tau蛋白是核心特征

从病理学角度来看，Aβ、tau蛋白以及相关细胞反应是目前普遍认为的主要机制。此外，血管系统、血脑屏障、大脑的淋巴系统和其他清除系统、外周免疫系统以及胃肠道微生物组，也可能有影响。

对阿尔茨海默病临床前阶段（“细胞阶段”）的认识拓展了Aβ级联假说——细胞阶段早于Aβ积累或同时发生，从而导致tau病变的扩散。

• 在观察到认知障碍之前，神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的变化就会推动疾病的潜伏进展。

• 小胶质细胞介导的炎症在发病机制中可能起核心作用，相当多的阿尔茨海默病风险基因集中在这一通路。

• 尽管机制尚未明确，Aβ会诱导tau的传播，后者与神经元出现坏死性凋亡有关。

遗传作用：APOE是最强风险基因

双胞胎研究提示，阿尔茨海默病的风险有60%-80%取决于遗传因素。

随着遗传研究的深入，从既往精确定位3个因果基因和1个风险基因，目前已经发展为确定了40多个与阿尔茨海默病相关的风险遗传位点，以此进行多基因风险评分（PRS）能够以75%-85%的准确率区分阿尔茨海默病患者。其中，APOE等位基因的关联最强，APOEε4与阿尔茨海默病风险升高3-4倍有关，其他单个风险基因对疾病风险的影响则要小得多（风险升高5%-20%）。

从这些风险基因涉及的功能来看，除了Aβ代谢之外，免疫反应、胆固醇、脂质功能障碍、内吞作用和血管因素在阿尔茨海默病的发展中也起到了作用。

▲阿尔茨海默病的遗传因素。（A）致病或强风险增加的遗传变异（B）全基因组研究通常覆盖的遗传变异（C）保护性遗传变异更罕见（图片来源：参考资料[1]）

反之，另一些基因与风险降低、保护认知健康有关。

• 与非携带者相比，APOEε2等位基因携带者患阿尔茨海默病的终生风险约降低2倍，APOEε2等位基因纯合子携带者患病风险极低。

• APP基因的罕见Ala673Thr突变与长期认知健康有关。

• PLCG2基因中罕见的Pro522Arg氨基酸变化与痴呆症风险降低近2倍、认知健康达到100岁的机会增加2.3倍有关。

• 一对携带Christchurch突变的APOE3基因可能抵消PSEN1突变的有害作用，klotho长寿基因可能让高危人群“躲过”阿尔茨海默病。

诊断：从临床，到生物标志物

整体而言，阿尔茨海默病的诊断标准正在经历从临床诊断，到临床结合生物标志物，到更纯粹生物学诊断的转变。

目前，阿尔茨海默病的临床诊断主要以美国国家老龄化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）标准为基石，强调将阿尔茨海默病的病程划分为临床前期、轻度认知障碍和痴呆期，核心临床标准以病史和检查证实的认知或行为症状为主要依据。

生物标志物的发展也推进了诊断的生物学定义，并为早期诊断打下了基础。

NIA-AA提出了ATN框架，将生物标志物分为三大类：

• A：淀粉样蛋白

• T：磷酸化tau（ptau）蛋白

• N：神经变性，通过总tau蛋白测量

在ATN框架下，Aβ的存在（无论是否存在ptau蛋白和神经变性）被视为阿尔茨海默病的病理变化，疾病诊断则基于Aβ和ptau蛋白的检测结果。但由于标准化操作规程尚未建立等原因，目前ATN框架尚不适合广泛用于临床实践。

生物标志物助力早诊早治

目前，新型生物标志物，包括Aβ和ptau的PET扫描和血浆分析，在临床和研究中显示出了巨大的应用前景。其中部分标志物的意义已较为明确。

3个“最佳验证”的神经影像生物标志物：

• MRI：内侧颞叶萎缩

• 18FDG（氟脱氧葡萄糖）-PET：内侧顶叶、颞后叶和后扣带回皮层中FDG代谢减退，可测量神经变性

• 淀粉样蛋白-PET：皮质Aβ沉积

其中，MRI通常被推荐为临床评估后的第一步影像学检查；淀粉样蛋白-PET对排除阿尔茨海默病最有意义，而18FDG-PET对神经退行性疾病的评估、短期临床结果的预测具有价值。

此外，Tau-PET可区分阿尔茨海默病和其他神经退行性的tau蛋白病理。

已明确的脑脊液（CSF）生物标志物包括Aβ1-42、Aβ1-40、ptau181和总tau。反映轴突损伤和突触功能障碍的CSF标志物也正在受到关注，其中神经颗粒素（neurogranin）极具潜力，对阿尔茨海默病具有特异性，并且在早期阶段就会增加。

血液生物标志物中，最接近临床应用的3个标志物是——Aβ、ptau和神经丝轻链蛋白（NfL）。

• Aβ浓度可以灵敏测量，用于患者筛选和治疗效果监测；

• 多项研究证实血浆ptau181和ptau217可用于高效诊断；

• NfL在额颞叶痴呆的诊断中尤其具有前景。

• 此外，反映胶质细胞活化的GFAP（神经胶质纤维酸性蛋白）也显示出潜力。

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干预治疗：从对症，到改变疾病进程

非药物干预

对风险因素的了解为预防提供了机会。阿尔茨海默病的最强风险因素是高龄（通常为超过65岁）和携带APOEε4等位基因。女性也更容易患病。此外，心血管危险因素和不健康生活方式与痴呆症风险增加有关。

预防试验表明，“多管齐下”的健康生活方式干预具有认知益处，包括健康饮食、充分锻炼、认知训练和社交活动，以及管理血压、血糖等血管代谢风险因素。《柳叶刀》重大报告也指出，通过改变12个风险因素，可预防近40%的痴呆症。

研究提示，尽管生活方式因素可能不会直接影响阿尔茨海默病的病理特点，但仍然可以带来积极的认知结果。

药物治疗

目前，阿尔茨海默病的认知增强治疗包括胆碱酯酶抑制剂和美金刚，这也是阿尔茨海默病患者当前的主要治疗标准。

专门针对阿尔茨海默病或痴呆症精神症状的疗法研究正在取得进展。

• Pimavanserin治疗阿尔茨海默病患者幻觉和妄想的适应症正在接受FDA评估。

• 多达70%的阿尔茨海默病患者会出现躁动。Brexpiprazole、依他普仑、哌唑嗪、右美沙芬+奎尼丁、右美沙芬+安非他酮等方案正在试验中接受评估。

• FDA已批准suvorexant治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者失眠症状。

除了对症治疗，阿尔茨海默病全球新药研发目标已经转向改变疾病进程。包括抗Aβ、抗tau和抗炎策略在内，多款疾病修饰疗法（disease-modifying therapy）正在进入临床试验的后期阶段。

Aβ是2-3期临床试验中的最常见目标。越来越多证据显示，通过单抗去除Aβ寡聚体和斑块，可以减缓疾病进展；这些治疗还有助于降低脑脊液中的ptau、神经颗粒素和NfL。

• 基于其对替代终点淀粉样蛋白斑的减少，2021年，aducanumab已获批治疗阿尔茨海默病。

• Donanemab在2期试验中将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。

• Lecanemab和gantenerumab有望在2022年下半年获得3期数据。

Tau是另一个重要靶点，几种不同的在研单抗旨在作用于tau的细胞间传播，另一些小分子靶向tau聚集和神经原纤维缠结形成。针对其他机制的在研疗法，还涉及防感染，通过生长因子、线粒体进行神经保护等。

早期识别和多模式治疗有望实现

在过去5年中，我们对阿尔茨海默病的病理生理学和遗传基础都有了更为深入的理解；生物标志物诊断的发展，促使人们思考如何更早发现阿尔茨海默病；这些进步也为预防和治疗提供了见解。

当下，随着全球老龄化的进程不断加速，作为老年人中最常见的神经退行性疾病之一，阿尔茨海默病也是“健康老龄化”议题的一个重要方面。2022年1月11日，药明康德将携手新加坡科技研究局（A*STAR）与达沃斯阿尔茨海默病合作组织（Davos Alzheimer's Collaborative），共同在线举办首届健康老龄化论坛，来自美国、英国、新加坡、中国的近30位顶尖老龄问题专家将齐聚一堂，为我们指出通往健康老龄化的未来方向。

本次论坛也将设立专题讨论，关注阿尔茨海默病的应对方案。Gates Ventures健康与生命科学董事总经理Niranjan Bose博士，卫材美国区主席、卫材神经学事业部全球总裁Ivan Cheung先生，达沃斯阿尔茨海默病合作组织联合主席George Vradenburg先生、F-Prime生物医学研究计划总裁Stacie Weninger博士，将共同带来他们对这一重要公共卫生问题的思考与洞见。

▲2022药明康德健康老龄化论坛采取“邀请批准制”，不收取任何参会费用，欢迎全球医药健康领域专业人士参与。长按识别图中二维码，或点击文末“阅读原文/Read More”即可申请观看直播

正如《柳叶刀》文章指出，随着这一领域不断发展，我们有理由期待，阿尔茨海默病患者的早期识别和多模式治疗将成为现实。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Philip Scheltens, et al., (2021). Alzheimer's disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32205-4

[2] Charlotte E Teunissen, et al., (2021).Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. The Lancet Neurology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00361-6

[3] McKhann GM, et al., (2011). The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement, doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

[4] New Alzheimer’s prevention trial in young people. Retrieved December 1, 2021, from https://medicine.wustl.edu/news/new-alzheimers-prevention-trial-in-young-people/

[5] Pimavanserin – Dementia-Related Psychosis. Retrieved December 1, 2021, from https://www.acadia-pharm.com/pipeline/pimavanserin-drp/

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