《柳叶刀》子刊：来自中国的重要证据！大多胃癌由幽门螺杆菌引起 | 北大余灿清教授解读

▎药明康德内容团队编辑

编者按：近期，《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Public Health）发布“中国专刊”，多角度聚焦中国的重要健康议题，包括高发癌症、中风等非传染性疾病的防控，以及重大传染病的消除进展。其中一项研究为幽门螺杆菌感染与胃癌的关联提供了重要证据。

胃癌是全球发病率第五、病死率第二的癌症。胃癌高发于东亚地区，全球有近60%的胃癌患者在东亚，近一半患者在中国。幽门螺杆菌（Hp）是胃癌最重要的、可控的危险因素，被世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）列为1类致癌物（确定会对人体致癌）。

然而，尽管Hp感染被确认为非贲门胃癌（NCGC）发生的主要原因，但其与贲门胃癌（CGC）发生的因果关系目前仍不明确。此外，既往研究报告的Hp感染与非贲门胃癌的关联程度结果差异较大，因此，是否有必要开展全人群Hp筛查以及采取Hp根治计划，仍缺乏可靠研究证据。

近期，《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Public Health）发表一项中国人群大型前瞻性病例队列研究，结果表明，无论是非贲门胃癌还是贲门胃癌，Hp感染均为其强关联因素；中国每年近80%的非贲门胃癌病例以及超过60%的贲门胃癌病例或可归因于Hp感染。研究为Hp筛查与根治方面的公共卫生实践提供了参考依据。

 截图来源：The Lancet Public Health

论文指出，“这是首个基于高灵敏度免疫印迹法有效排除Hp检测模糊结果或假阳/阴性干扰的风险评估研究”。

论文通讯作者为英国牛津大学临床试验及流行病学研究部的杨玲教授。药明康德内容团队邀请研究作者之一、北京大学公共卫生学院余灿清教授解读论文关键结果。

余灿清教授解读

Q1：这项研究在设计、入组人群以及分析方法等方面有哪些优势？

余灿清教授：既往有研究报道非贲门胃癌与Hp感染存在相关性，但不同研究得出的关联强度差异高达20倍，这可能与研究的设计、分析方法以及纳排标准密切有关。

这项研究以中国最大的自然人群队列研究为基础，采取病例队列研究设计，纳入中国十个不同地区，年龄为30~79岁的成人开展随访长达10年的前瞻性研究。

除了研究样本大、范围广、灵敏度较强的Hp检测技术，本研究还在分析方法上采用了一系列方法确保研究结果的准确性。例如：剔除了研究开始后2年内发病或死亡的研究对象，减少反向因果效应；模型中控制了诸多胃癌的已知危险因素，研究结果更为准确；研究同时对血清检测结果不明确的结果进行分别分析，减少了检测结果带来的偏性。

Q2：除了相对风险以及人群归因风险的分析外，这项研究还分析了相关生物标志物与胃癌发生的关联，带来了哪些新的见解？

余灿清教授：本次研究检测了7种不同的Hp相关生物标志物，包括细胞毒素相关蛋白A（CagA）、空泡毒素相关蛋白A（VacA）、尿素酶（UreaseA）等。研究结果发现，无论是非贲门胃癌还是贲门胃癌患者，CagA在每个研究组中均具有最高的血清阳性率，分别达到93.2%和91.7%。这些标志物与不同种类的胃癌风险升高有关，可以考虑以此作为既往感染的流行病学证据，为疾病防治提供科学证据。

Q3：相较于海内外其他研究，这项研究有哪些新发现？

余灿清教授：本次研究与既往研究相比，在研究设计、研究人群、检测方法和分析方法上更有优势，研究结果更为准确。本次研究发现Hp感染可导致非贲门胃癌风险增加6倍，贲门胃癌风险增加3倍，是中国既往同类研究结果的2倍。

本研究进一步估计约80%的非贲门胃癌和超过60%的贲门胃癌由于Hp感染导致的。进一步整合来自欧洲、美国和澳大利亚等研究结果后，Hp感染可增加近8倍的非贲门胃癌发病风险。

Q4：这项研究为提高Hp筛查意识、促进Hp根治性治疗等带来了哪些有意义的启示？ 

余灿清教授：这项研究为中国乃至全球Hp感染与非贲门胃癌、贲门胃癌之间的因果关系提供了强有力的证据。研究分析提示，每年中国约有34万例胃癌病例由Hp感染引起，因此基于全人群的Hp筛查以及根治治疗就显得尤为重要。未来，我们有必要采取适当的Hp筛查与根治治疗纳入胃癌综合防治体系中，以降低中国胃癌带来的沉重疾病负担。

研究论文介绍

当前这项病例队列研究旨在评估Hp感染（基于综合或特定标志物评估）与中国成人非贲门胃癌以及贲门胃癌的关联，研究纳入中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）中30至79岁成人进行分析，覆盖青岛、海口、哈尔滨、苏州、柳州、河南、四川、湖南、甘肃以及浙江这十个地区。

采用免疫印迹法（HelicoBlot 2.1试剂）分析受试者基线血液样本中的Hp生物标志物，并采用调整后的标准来定义Hp阳性。

2004年6月至2008年7月期间，中国慢性病前瞻性研究共纳入512715例成人受试者，研究者对其中500例非贲门胃癌新发病例、437例贲门胃癌新发病例以及含500例随机分层抽取受试者（自2004年~2008年期间纳入后的前两年时间内未患癌且一直存活，被选择用于研究分析）的子队列展开分析。

这项大型前瞻性病例队列研究的结果显示：

• 中国人群Hp感染率高：非贲门胃癌病例中受试者Hp血清阳性率为94.4%（95% CI 92.4%-96.4%），贲门胃癌病例中为92.2%（95% CI 89.7%-94.7%），子队列受试者中为75.6%（95% CI 71.8%-79.4%）。

• 对于中国患者而言，Hp感染不仅是非贲门胃癌的较强风险因素，同样也是贲门胃癌的较强风险因素：Hp感染与更高风险非贲门胃癌以及贲门胃癌发生有关，且风险分别提高了6倍和3倍，即aHR分别为5.94（95% CI 3.25-10.86）和3.06（95% CI 1.54-6.10）。

• 研究人群中78.5%的非贲门胃癌病例以及62.1%的贲门胃癌病例或可归因于Hp感染。据此估计，每年中国约有34万例胃癌病例由Hp感染引起。

• 在所有Hp相关生物标志物中，细胞毒素相关蛋白与非贲门胃癌以及贲门胃癌的发病风险均最为相关，HR分别为4.41（95% CI 2.60-7.50）和2.94（95% CI 1.53-5.68）。

总体而言，中国成人Hp感染不仅较为常见，且Hp感染与较大部分数量胃癌病例（包括非贲门胃癌和贲门胃癌）的发生均具有较强水平的关联性。未来我们有必要开展基于人群的大规模Hp筛查计划，利用Hp根治策略进行胃癌的预防与治疗，从而降低胃癌总体疾病负担。

专家介绍

余灿清 

副教授，博士生导师

北京大学公共卫生学院

北京大学学士和博士，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、英国牛津大学访问学者。

担任中国卫生信息学会健康统计专业委员会常委、北京医学会健康管理学分会肿瘤预防学组委员、中华预防医学会流行病学分会秘书兼青委会秘书、《中华流行病学杂志》通讯编委。

作为骨干成员参与中国双生子登记系统（CNTR项目）和中国慢性病前瞻性研究（CKB项目）。

主要研究方向：1）利用大型人群队列研究开展心血管疾病、肿瘤、糖尿病、慢阻肺等主要慢性病流行病学研究；2）数据科学的方法应用与大型队列研究的数据收集、质控、管理和共享的全过程。

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参考资料

[1] Yang, Ling, et al. "The relative and attributable risks of cardia and non-cardia gastric cancer associated with Helicobacter pylori infection in China: a case-cohort study." The Lancet Public Health 6.12 (2021): e888-e896.

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