《自然》子刊：糖尿病7大类并发症大幅增加！这两类已成为主要死因

▎药明康德内容团队编辑

对于糖尿病患者而言，传统并发症（包括大血管疾病以及微血管疾病）仍然不可忽视，但随着糖尿病治疗的进步，相关疾病负担正在得到改善。

与此同时，随着患者预期寿命的延长，另一些并发症也相继出现，且影响越来越明显。其中，随着血管疾病死亡率的下降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌症和痴呆症现已成为一些国家或地区糖尿病患者的主要死亡原因。此外，研究表明，糖尿病与广泛的合并症（包括认知能力下降、功能性障碍、情感障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停和肝病）之间存在显著关联。然而，目前对这些非传统并发症的负担和风险缺乏深入讨论。

基于此，近期发表在《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology上的一篇综述，总结了自2000年以来发表的证据，包括于1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）相关的非传统并发症的风险和负担，以促进未来糖尿病的管理优化。

截图来源：参考资料[1]

糖尿病和癌症

1. 癌症是一些国家/地区糖尿病的主要死因

随着糖尿病患者心血管死亡率的下降，在一些国家/地区，癌症死亡人数目前在该人群中占据更大比例。如在美国糖尿病患者中，因癌症死亡的比例稳定在16%~20%左右，在英国，2001年至2018年间，这一比例从22%上升到28%，澳大利亚也有类似的增长。

与糖尿病风险增加相关的癌症包括肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、女性和男性特有的生殖系统癌症，以及其他类型的癌症。

其中，在已报道的糖尿病和癌症之间的相关性中，胃肠道癌的相关性最强。

• 肝细胞癌

一项纳入350万人的系统评价显示糖尿病患者的肝细胞癌风险几乎翻倍（标准化相对风险[SRR] 2.01）。相关研究显示，在丙型肝炎病毒感染的情况下，糖尿病增加了肝细胞癌的风险。

• 胰腺癌

与非T2DM患者相比，T2DM患者患胰腺癌的风险显示增加了近一倍。尽管T2DM占所有糖尿病病例的近90%，但相关研究也报告了T1DM男性和女性患者患胰腺癌的风险增加。

• 结直肠癌

3项系统性综述显示，与糖尿病相关的结直肠癌风险持续增加20%~30%。

• 女性特有的癌症

子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌在糖尿病女性中的发生率均高于非糖尿病女性。其中，两项纳入横断面研究的系统评价显示，糖尿病女性中子宫内膜癌的风险增加，其中一项发现T1DM与子宫内膜癌的相关性特别强（相对风险[RR] 3.15，95% CI 1.07~9.29）。此外，对6项前瞻性队列研究和15万左右女性的系统回顾显示，与非糖尿病女性相比，糖尿病女性乳腺癌发生风险增加0.23倍（风险比[HR] 1.23，95% CI 1.12~1.34）。而根据14项队列研究中约371万女性报告显示，糖尿病相关卵巢癌的风险增加0.19倍（SRR 1.19，95% CI 1.06~1.34）。

• 男性特有的癌症：前列腺癌

尽管有报道显示白人男性中糖尿病与前列腺癌呈负相关，但有证据表明，T2DM男性中发生的前列腺癌通常更具侵袭性，其疾病特异性死亡率高于非糖尿病男性。

• 其他类型癌症

除上述癌症类型外，糖尿病还与各种其他类型的癌症有关，包括肾癌、膀胱癌和血液系统恶性肿瘤；以及小肠癌等。

2. 糖尿病与癌症相关性及其潜在病因机制

有学者认为，糖尿病患者癌症风险更高，可能是由于诊断后立即增加对糖尿病患者的监测而导致的检测偏倚，或由于反向因果关系，尤其是在胰腺癌的情况下。然而，这两种现象都不能解释长期存在的过度风险。

目前已经提出了几种可能将糖尿病与癌症联系起来的病因机制，包括高胰岛素血症、高血糖、炎症和细胞信号传导机制。

• 高胰岛素血症被认为通过胰岛素受体刺激癌细胞增殖和转移。此外，高胰岛素血症还可能通过增加局部胰岛素样生长因子1（IGF1）水平促进癌变。

• 高血糖可诱导DNA损伤，增加活性氧的生成，并下调抗氧化剂的表达，所有这些都与癌症的发展有关。炎症标志物，包括细胞因子如IL-6，在糖尿病和癌症的关联中起着重要作用。

• 一些细胞信号（包括单磷腺苷酸活化蛋白激酶等）在T2DM和癌症的发病机制中发挥着重要作用。任何这些信号或通路的失调都可能导致癌症和代谢紊乱。

糖尿病和认知障碍

痴呆症正在成为糖尿病患者和一般人群的主要死亡原因，目前已成为一些国家/地区的主要死亡原因。与一般人群相比，糖尿病会增加痴呆的风险，尤其是血管性痴呆。

相关研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性痴呆的风险增加1.38倍

（SRR 2.38，95% CI 1.79~3.18），阿尔茨海默病的风险增加0.39倍（SRR 1.39，95% CI 1.16~1.66）。

此外，在对44714人进行的19项基于人群的研究中报告了类似的结果，轻度认知障碍（MCI）的风险增加0.21倍（RR 1.21，95% CI 1.02~1.45）。

两项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生全因性痴呆的风险增加，而T2DM已被证明会增加MCI患者向痴呆的发展。

图片来源：123RF

糖尿病和感染

虽然感染长期以来被认为是糖尿病的一种并发症，但糖尿病与感染之间的关联在流行病学研究中尚未得到充分证明。直到最近十年，主要研究才量化了糖尿病患者感染相关并发症的负担，以及造成该负担的特定感染。 

如一项美国队列研究显示，与无糖尿病患者相比，糖尿病患者感染相关住院治疗风险显著增加67%。这种关联在足部感染中最为显著（风险增加近5倍），糖尿病与呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和术后感染也有显著相关性，但与胃肠道感染（包括阑尾炎和胃肠道脓肿，不包括病毒性或细菌性胃肠炎）无关。此外，一项对2001年至2016年间整个香港人口的分析表明，糖尿病使结核病或败血症住院的风险大约增加了一倍。感染相关住院治疗最常见原因是肺炎。

糖尿病也与中东呼吸综合征（MERS）、重症急性呼吸综合征（SARS）和H1N1流感患者的不良结局有关。

糖尿病和肝脏疾病

糖尿病的发生风险与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其并发症相关。此外，糖尿病患者肝脏疾病的病因与多种因素有关，包括胰岛素抵抗和异位脂肪沉积等。其中胰岛素抵抗最为显著。

• NAFLD

NAFLD在T2DM患者中非常普遍。在20个国家/地区共80项研究的系统回顾中，49419例T2DM患者的NAFLD患病率为56%，而全球一般人群中NAFLD的患病率估计为25%。一项纳入51.3万中国成人的研究中，与无糖尿病相比，糖尿病患者NAFLD风险增加0.76倍（调整后HR 1.76，95% CI 1.47~2.16）。

• 非酒精性脂肪性肝炎与纤维化

文章指出，糖尿病可会增加NAFLD并发症的风险，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化。美国一项研究显示，糖尿病是NASH（风险增加93%）和肝纤维化（风险增加2.3倍）的独立预测因子。

糖尿病和情感障碍

抑郁症：文章指出，糖尿病患者中抑郁症的患病率一般很高，相关风险比一般人群风险高约25%。

焦虑和饮食失调：有证据表明糖尿病与焦虑症相关，T1DM与饮食失调相关。一项包含2584例糖尿病患者的系统评价显示，广泛性焦虑症患病率为14%；而在13项研究中发现，7%的T1DM青少年被发现有饮食失调，而在没有糖尿病的同龄人中，这一比例为3%。

糖尿病和睡眠障碍

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）在糖尿病患者中非常普遍。包含41项糖尿病研究的系统评价显示，糖尿病患者OSA患病率为60%，明显高于一般人群（9%~38%），糖尿病患者的OSA过度风险可能主要是源于肥胖。

T2DM和OSA之间的关联是双向的：OSA的严重程度与T2DM的发病率呈正相关。

糖尿病和能力丧失

失能（disability，定义为在健康状况与环境因素的相互作用下，个人在一个或多个生活领域中的功能性障碍）在糖尿病患者中非常普遍。如在一项系统回顾中，发现下肢功能受限是糖尿病患者中最常见的失能（47%~84%）。与此同时，行动不便的功能性障碍者（例如，骨关节炎患者或中风患者）由于缺乏运动，也可能更容易患糖尿病。

综上所述，随着糖尿病管理的进步和预期寿命的延长，糖尿病的非传统并发症（包括对肝脏、大脑和其他器官产生的不良影响）出现，并带来了巨大的负担和风险。基于此，未来应作出临床战略更新，如将对抑郁症、肝病和癌症等疾病的筛查纳入糖尿病指南中。与此同时，对糖尿病患者的健康结局进行持续、高质量监测，对于明确其主要负担至关重要。鉴于这些非传统并发症的负担越来越重，糖尿病的治疗不应再局限于传统目标。

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参考资料

[1] Tomic D, et al., (2022). The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, doi:10.1038/s41574-022-00690-7

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