预防痴呆症，营养干预究竟有没有效？《柳叶刀》子刊：这些因素或是干预关键！
既往观察性研究的结果表明，膳食营养成分对认知健康具有潜在益处。但是截至目前为止，营养干预与认知健康之间的关系仍无确切定论，不同研究得出的结论也互相矛盾。为了探寻流行病学研究结果和临床试验结果之间差异的原因，美国痴呆症营养预防工作组花费了近2年时间分析了当前所有涉及营养干预与痴呆症发病风险之间关联的研究。
近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Healthy Longevity发表了这项研究的成果。论文指出，痴呆症相关营养干预研究的开展，在设计和执行方面都面临着独特的挑战。营养干预与认知健康之间或许存在着我们尚未发现的关联，目前矛盾的结论或许与不同研究的设计方法有关。
论文强调，针对个体饮食模式进行干预或在中年趁早干预，或许将有助于我们在临床研究中观测到营养干预对认知健康产生较高水平的影响。
截图来源：The Lancet Healthy Longevity
2020年《柳叶刀》委员会发布的痴呆症预防报告内容显示，全球约40%的痴呆症由12种可调控风险因素引起，其中包括受教育程度低、高血压、听力损害、吸烟、肥胖、抑郁、体能活动不足、糖尿病、社交缺乏、过量饮酒、创伤性脑损伤以及空气污染。
痴呆症具有多种可调控风险因素，其中多种风险因素之间存在内在联系，即使只针对其中某一种风险因素进行有效干预，或许也能为痴呆症的防控带来加倍获益。
健康饮食是健康生活的基础，观察性研究的结果提示，良好的膳食营养补充可以降低痴呆症相关风险因素（如高血压、2型糖尿病）的发生率。但是，相关随机试验的部分汇总分析结果却表明，膳食和营养补充剂对认知健康基本没有太大影响。此外，多项大型营养干预试验也得出了互相矛盾的结论，例如：
FINGER试验：FINGER试验对受试者进行了为期两年的多维干预（包括饮食、运动、认知训练和血管风险监测）。试验发现，与对照组受试者（仅接受普通健康建议）相比，干预组受试者的认知能力出现有益改善（包括信息执行力和信息处理速度）。
preDIVA试验：preDIVA试验对受试者进行了为期6年的多维干预措施（一年三次访视，执业护士通过医疗和非医疗干预解决血管风险因素），旨在通过降低心血管疾病的发病风险，从而预防痴呆症的发生。该试验未检测到主要结局（全因痴呆症发病风险）方面的总体获益。
MAPT试验：MAPT试验同样对受试者进行了多维干预（体能锻炼、认知训练和营养建议），并在大样本人群中探索了联合或不联合ω-3补充剂对认知健康的影响。研究结果表明，随访3年后，干预组受试者并无明显认知获益。
PREDIMED研究：PREDIMED研究是一项具有里程碑式意义的随机对照试验，在西班牙人群中探索了地中海饮食的影响。研究纳入的受试者包括年轻人群和老年人群（中位年龄68岁），随访时间为5年。目前PREDIMED子研究的分析结果表明，与对照组低脂饮食相比，添加有橄榄油或坚果的地中海饮食与受试者部分认知指标的改善有关。
▲包括饮食在内的行为环境因素，通过血管、炎症、代谢等一系列复杂的机制途径，对认知健康造成影响（图片来源：参考资料[1]）
基于多种因素考量，2020年“柳叶刀痴呆症预防委员会”并未将饮食列入痴呆症可调控风险因素列表中。
饮食模式影响或大于单一营养素
当前论文指出，营养干预研究在设计和执行方面都面临着独特的挑战。首先，绝大多数探索饮食干预与认知健康之间关联的随机对照试验均涉及营养素或维生素补充剂，如维生素E、维生素D（VITAL试验）、ω-3多不饱和脂肪酸。这些研究表明单一营养素干预与认知健康之间并无关联，这或许与以下这些因素有关，例如：
干预持续时间太短；
绝大部分受试者已经摄入足量的上述营养素；
受试者普遍年龄超过65岁，且可能已经伴有晚期基础疾病；
干预成分剂量不足。
此外，一项汇总观察性研究的meta分析表明，遵循健康的饮食模式与痴呆症的发病风险降低有关。因此，对个体饮食模式进行干预相较于单一营养素，或许能对认知健康产生较高水平可观测的影响（饮食模式涉及多种食物，因此通过饮食模式进行干预，每种食物对认知健康的细微影响或许能互相叠加）。
例如，针对地中海饮食、DASH饮食以及MIND饮食（MIND饮食是地中海饮食与DASH饮食的结合体）的研究分析表明，这3种饮食模式与认知水平下降减缓以及阿尔茨海默病的发病风险降低有关。目前相关随机试验（POINTER研究的一部分）正在探索MIND饮食对认知健康的影响，结果值得期待。
地中海饮食：以植物性食物为主，包括全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果等；鱼、蛋、乳制品、家禽、及乳制品适量摄入；红肉及其产品少量摄入；食用油主要是橄榄油并适当饮用红酒。地中海饮食可有效降低超重/肥胖者、糖尿病和代谢综合征患者及产后女性的体重。
DASH饮食：强调增加蔬菜水果、脱脂牛奶、全谷物的摄入，减少红肉、油脂、精制糖及含糖饮料的摄入；适当进食坚果、豆类。该饮食可有效降低超重/肥胖者的体重、BMI和体脂含量。
论文强调，除了需要评估特定饮食模式带来的影响外，研究人员还需考虑研究纳入的人群特征（如受试者年龄以及营养状态）以及研究的开展时间（如干预措施的持续时间）。
不同年龄营养干预的影响可能不同
论文指出，虽然迄今为止绝大部分研究都集中在老年人身上，但几项高质量队列研究的结果表明，中年期或许是开展此类研究最合适的受试者年龄。
社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究的结果表明，与老年期出现心血管风险因素（如高血压、高脂血症、吸烟、肥胖或2型糖尿病）的人群相比，中年期（约为40-50岁）就出现心血管风险因素的受试者远期痴呆症的发病风险明显更高。
此外，护士健康研究（Nurses’ Health Study）的结果表明，中年期体重指数（BMI）较高、饮食习惯较差、体能锻炼较少的女性，70岁以后认知水平往往呈现更大幅度的下降。研究结果支持，在中年期保持健康的生活方式或将有助于减缓老年阶段认知能力的下降。
生物标志物或成研究开展关键因素
论文指出，除了受试者最佳干预年龄的确立面临挑战外，开展为期几十年的干预试验目前看来也并不太现实。在临床研究中，我们或许可以利用生物标志物将中年期的饮食模式干预与替代结局（如痴呆症相关风险因素）联系起来，并在长期随访中确认受试者的认知水平变化和痴呆症的发病率。
此外，生物标志物的应用或将有助于我们筛选对营养干预更为敏感的受试者。例如：
大型MAPT研究的二次分析结果表明，营养风险指数（结合营养标志物ω-3脂肪酸、同型半胱氨酸、维生素D进行计算）与受试者认知水平的下降有关。
三城研究（three-City study）也应用了类似的指数进行评估，同样得出了该指数与痴呆症较高的发病风险有关（且相关性甚至强于受试者APOEε4状态带来的影响）的结论。
总体而言，针对生物标志物（替代认知测试）的探索或将有助于我们获得更有意义的即时分析结果，从而支持长期干预措施的展开。此外，包括大脑成像技术、血液/粪便样本检测、基因检测、肠道微生物组检测等技术的进步与应用，也将有助于我们更进一步了解营养干预与认知健康之间的潜在关系。
参考资料
[1] Hussein N Yassine, et al. Nutrition state of science and dementia prevention: recommendations of the Nutrition for Dementia Prevention Working Group. The Lancet Healthy Longevity (2022). DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00120-9
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