《自然-医学》：简单验血、更早发现痴呆症，现实中可行吗？需要排除这3种疾病影响！
▎药明康德内容团队编辑
尽早诊断对于阿尔茨海默病的治疗非常重要，相较于有创的腰椎穿刺以及可及性较差的β-淀粉样蛋白/Tau蛋白PET检查，外周血生物标志物检测基于其无创易获取、适于疾病追踪随访等优点，有望改变当前阿尔茨海默病早期诊断滞后的现状。
磷酸化Tau蛋白181和217（P-tau 181和P-tau217）是阿尔茨海默病领域目前研究最多，也是最具潜力的其中两种早期检测特异性标志物，有望为普通人群筛查或检测阿尔茨海默病提供新的途径。近日，《自然-医学》（Nature Medicine）上发表的一项重磅研究进一步支持外周血P-tau181和P-tau217水平是大脑淀粉样病变的良好预测因素，并带来全新发现！
研究分析发现，血液中P-tau181和P-tau217的水平，从65岁至70岁左右开始，随着年龄的增长而升高，对于淀粉样蛋白PET检测阳性的人群而言，该变化趋势则更为显著。此外，多种合并症可能对P-tau181和P-tau217的水平造成影响，因此在实际检测时我们需考虑这些疾病并调整诊断截断值。
截图来源：Nature Medicine
β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结是阿尔茨海默病的两个主要病理变化标志。既往大量研究的结果表明，血清磷酸化Tau蛋白P-tau181和P-tau217水平是淀粉样蛋白和Tau蛋白相关病理过程的关键指标，可用于鉴别阿尔茨海默病和其他类型的神经退行性疾病。
部分研究指出，P-tau217水平用于阿尔茨海默病的诊断，其准确性要高于P-tau181。不过这些研究纳入的研究对象主要为主观记忆障碍（SMC）、轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病患者的临床队列。
事实上，普通社区人群与临床研究中纳入的受试者相比通常存在有更多的合并疾病，因此既往阿尔茨海默病血液标志物在这部分人群中的预测效力可能受到影响。那么，普通社区人群血液中P-tau181和P-tau217水平对阿尔茨海默病的预测价值如何？在当前这项研究中，来自美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的Michelle M. Mielke教授及其研究团队对此展开分析。
这项研究共纳入妙佑医疗国际衰老研究（MCSA）中1329例受试者（年龄：30岁~98岁）。受试者中位年龄为73.2岁，54.9%为男性。此外，26.6%受试者存在APOEε4等位基因（阿尔茨海默病高风险基因）。
血液检测的准确性如何？
当前这项研究的分析结果显示：
血浆P-tau181水平和P-tau217水平高度相关；
轻度认知障碍受试者P-tau181、P-tau217中位水平，要高于认知功能未受损受试者（P-tau181, 1.61 vs 1.00, P < 0.001; P-tau217, 0.24 vs 0.14, P < 0.001)；
痴呆症受试者P-tau181、P-tau217中位水平，也高于认知功能未受损受试者（P-tau181, 2.04 vs 1.00, P < 0.001; P-tau217, 0.40 vs 0.14, P < 0.001）；
不过，痴呆症受试者和轻度认知障碍受试者之间，P-tau181和P-tau217的中位水平并无明显差异；
P-tau181和P-tau217与PET阳性结果相关：淀粉样蛋白PET检测阳性（A+）的受试者，其P-tau181和P-tau217水平均显著高于淀粉样蛋白PET检测阴性（A-）的受试者；淀粉样蛋白/Tau蛋白PET检测均为阳性（A+T+）的受试者，其P-tau181和P-tau217水平均要高于单项检测阴性或两项检测均为阴性（A-T-、A+T-、A-T+）的受试者。总体而言，相较于Tau蛋白病变，P-tau181和P-tau217水平与大脑淀粉样病变的一致性更强；
P-tau181和P-tau217预测效力差异：血浆P-tau217水平可比P-tau181更准确地预测淀粉样蛋白PET阳性检测结果（AUROC, 0.855 vs 0.805, P < 0.001）。此外，尽管P-tau217水平相较于P-tau181同样能更准确地预测Tau蛋白PET阳性检测结果，但是差异并未达到统计学显著性。
研究人员指出，总体而言，分析结果支持外周血P-tau181和P-tau217水平是大脑淀粉样病变的良好预测因素。
哪些因素影响阿尔茨海默病检测？
研究人员将受试者的年龄、性别以及载脂蛋白E（APOE）基因型等因素纳入模型进行分析。总体而言，在P-tau181或P-tau217水平的基础上结合受试者的年龄、性别以及APOE基因型，能够显著提高淀粉样蛋白、Tau蛋白PET阳性结果的预测准确性。此外，多种合并症可能对P-tau181和P-tau217的水平造成影响。
具体而言：
年龄：
血液中P-tau181和P-tau217的水平，从65岁至70岁左右开始，随着年龄的增长而升高。进一步的分析表明，淀粉样蛋白PET阳性（A+）受试者与淀粉样蛋白PET阴性（A-）受试者相比，这两种血液标志物随年龄增长而升高的趋势存在显著差异。P-tau181随年龄变化的斜率在A+和A-两类受试者之间幅度相差7.2倍（0.43 vs 0.06，P<0.001）；P-tau217随年龄变化的斜率在A+和A-两类受试者之间幅度相差12倍（0.48与0.04，P<0.001）。
▲P-tau181和P-tau217水平随年龄变化趋势（图片来源：参考资料[1]）
性别：
在总体人群中，研究未发现P-tau181和P-tau217水平在不同性别之间存在显著差异，但男性P-tau217水平要总体高于女性。此外，对于确诊为轻度认知障碍或痴呆症的受试者而言，这两种标志物的水平在不同性别之间也不存在差异。
APOEε4等位基因：
存在APOEε4等位基因的受试者与其他受试者相比，其P-tau181和P-tau217检测值显著更高。
合并症：
分析表明，慢性肾病、高血压、卒中或心肌梗死病史与血液中较高的P-tau181和P-tau217水平密切相关；受试者头部外伤史与较高的P-tau217水平可能有关；较高的体重指数（BMI）和较长的受教育年限与较低的P-tau181和P-tau217水平可能相关；糖尿病、房颤和癌症与较高的P-tau181和P-tau217水平可能相关。
总体而言，慢性肾病、心肌梗死或卒中病史对这两种标志物血液水平的影响最大。不过值得注意的是，在调整年龄、性别因素后进行分析，较高的BMI与血液中较低水平的P-tau181和P-tau217之间呈现出更强的相关性。
阿尔茨海默病血液检测的临界值
当前分析结果支持将≥1.75 pg/ml作为P-tau181水平的整体截断值，在排除慢性肾病、心肌梗死或卒中病史后，可将截断值设为≥1.57 pg/ml。此外，≥0.26 pg/ml可作为P-tau217水平的截断值，在排除慢性肾病、心肌梗死或卒中病史后，可将截断值设为≥0.25 pg/ml。
▲基于P-tau181和P-tau217不同截断值，不同亚组受试者的分布比例（图片来源：参考资料[1]）
研究作者强调，当前研究揭示了P-tau181和P-tau217在异质性社区人群中的表现，并指出了将对P-tau181和P-tau217水平造成影响的相关合并症。研究确立了P-tau181和P-tau217检测的截断值，这或将为未来基于人群的阿尔茨海默病筛查、诊断或预后判断带来重要参考。
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参考资料
[1] Mielke, M.M., Dage, J.L., Frank, R.D. et al. Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01822-2
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