《柳叶刀》子刊：提早20年保护！阿尔茨海默病早期标志物，会是它吗？
▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的形式，也是老年人中高发的神经退行性疾病。目前，临床针对AD患者尚缺乏有效的治疗手段，但是，早期患者通过干预可延缓疾病进展，因此，早期有效诊断AD异常重要。
近日，《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表重磅研究成果，证实大脑中的小胶质细胞在AD症状首次出现前21年就已经开始发挥保护作用。不仅如此，其细胞表面受体TREM2在脑脊液中游离水平的加速升高，减缓了AD高风险人群β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、Aβ依赖性tau蛋白致病作用、大脑皮质萎缩以及认知功能下降等。
研究指出，基于小胶质细胞介导的TREM2在疾病早期发展中的保护性作用，TREM2水平变化可能是AD临床研究的关键标志物，靶向TREM2疗法有望成为对抗AD的未来潜在方向！
截图来源：The Lancet Neurology
TREM2是小胶质细胞表面受体蛋白，在小胶质细胞活化、存活以及吞噬作用中具有重要作用，脑脊液中可检测到游离的TREM2（可溶性TREM2）。
既往动物模型研究结果显示，脑脊液中TREM2水平可用于衡量小胶质细胞活性，随着TREM2水平的增加，小胶质细胞对大脑的保护作用也随之增加。
人体研究表明，与健康对照组相比，AD患者脑脊液中可显示出较高的水平的TREM2。此外，全基因组关联研究的结果提示，TREM2遗传变异与AD的发病有关，其罕见错义突变甚至可使AD发病风险增加近3倍！
当前研究人员基于脑脊液分析以及认知评估结果，对显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）观察性研究中的248例受试者数据进行了纵向分析（DIAN观察性研究中登记了受常染色体显性AD影响，如PSEN1、PSEN2、APP致病性突变携带者家庭成员）。
▲受试者基线特征（图片来源：参考资料[1]）
研究人员通过受试者父母或其他家庭成员发病年龄推算其AD症状发作年龄，并借此分析AD疾病前阶段其脑脊液可溶性TREM2变化特征，以及与AD其他生物标志物的相关性。
与以往研究不同的是，研究人员利用新型技术，有效排除了选择性剪接产生的无跨膜结构域TREM2，因此可以更为精准地对脑脊液中可溶性TREM2水平（而非所有形式TREM2蛋白）进行特异性分析。
研究发现，早在症状发作（估算症状发作年龄）21年前，AD显性遗传突变携带者脑脊液中的可溶性TREM2就开始增加。结合其他淀粉样蛋白以及tau蛋白分析，TREM2增加的速度越快，AD典型脑相关进展事件出现的速度就越慢。
不仅如此，疾病极早期阶段脑脊液中较低水平的β-淀粉样蛋白42（Aβ42），与后续可溶性TREM2更快程度地增加有关。这或许提示，在影像学检查尚未能发现AD时（即PiB-PET检查摄取值尚未升高），淀粉样蛋白的沉积就已经触发了可溶性TREM2的产生，小胶质细胞可能对淀粉样蛋白相关致病途径异常敏感。
PiB-PET检查显示，受试者脑脊液可溶性TREM2水平更快程度地升高降低了淀粉样蛋白积聚速度，TREM2水平变化可能是β淀粉样蛋白积聚的早期保护性反应。结合认知评估结果，可溶性TREM2较快水平的增加，对减少大脑结构萎缩、减缓认知下降等具有有益作用。
总体而言，当前研究结果表明，在阿尔茨海默病的极早期阶段，淀粉样蛋白的沉积触发了小胶质细胞的保护作用，而这可能是通过其细胞表面TREM2受体介导。研究结果与既往阿尔茨海默病神经成像项目（ADNI）中的结果也相一致，即基线脑脊液较高水平的可溶性TREM2，与受试者后续认知下降、大脑结构萎缩的发展减缓有关。
值得关注的是，既往多项研究的结果提示，可溶性TREM2与脑脊液中tau蛋白、p-tau181等的变化具有很强的关联性。而当前分析显示，可溶性TREM2的水平在临床前阶段就开始增加，并且与脑脊液中检测出的淀粉样蛋白有关，但是与tau蛋白、tau蛋白在苏氨酸181上的磷酸化（p-tau181）无关。
论文指出，当前这项研究的发现为可溶性TREM2的复杂动力学特征提供了迄今为止最明确的证据。AD显性遗传突变携带者可能早在症状出现前，就已经出现了可溶性TREM2水平的快速增加。
TREM2可能在阿尔茨海默病早期疾病发展过程中具有重要保护性作用，而靶向TREM2疗法有望成为对抗阿尔兹海默病的未来潜在方向！
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参考资料
[1] Estrella Morenas-Rodríguez, et al. (2022).Soluble TREM2 in CSF and its association with other biomarkers and cognition in autosomal-dominant Alzheimer's disease: a longitudinal observational study. The Lancet Neurology,DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00027-8
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