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鱼油成分防心血管病真有效?最新中国指南:高纯度及高剂量下可降脂、防心衰及冠心病

医学新视点 医学新视点 2023-11-23

▎药明康德内容团队编辑


研究显示,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的“致病性”危险因素,也是ASCVD防控的首要干预靶点。降低血清LDL-C水平可带来显著的心血管获益,但仍存在心血管剩余风险(即经治疗后,LDL-C已达现行指南推荐的理想水平,但只能减少1/3心血管事件,仍有2/3的不良事件发生)。


有证据提示:甘油三酯或富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)胆固醇(TRL-C)水平升高是剩余风险发生的原因之一。Omega-3脂肪酸(鱼油的有效成分)是近年来备受关注的降低甘油三酯的药物之一,不过,基于现有的临床随机对照研究结果,该药物在降低ASCVD风险方面的获益结果不一,同时,其在心力衰竭、心律失常、心肌病、高血压、心脏性猝死等心血管疾病防治中的价值仍存困惑。


近期,《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》发布,该指南系统介绍了关于Omega-3脂肪酸的相关内容。下面让我们一起来看一看。

图片来源:123RF


专家意见汇总

1. 甘油三酯和TRL-C水平升高与心血管病发生及主要事件风险存在独立正相关关系(因果关联),可能是ASCVD剩余风险的原因之一。


2. Omega-3脂肪酸中二十碳五烯酸(EPA)的纯度、含量和治疗对象血EPA的水平等因素可能是Omega-3脂肪酸在不同随机对照研究中心血管风险获益差别的主要原因,对照组不同安慰剂(玉米油或矿物油)带来的影响尚需进一步研究。


3. 目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可能为ASCVD患者带来心血管获益,新近指南推荐Omega-3脂肪酸用于美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能2级~4级的心衰患者以降低心血管住院和死亡风险,但Omega-3脂肪酸治疗其他心血管疾病(CVD)如心律失常、心肌病、高血压、心脏性猝死等的作用尚需进一步研究。


4. 现有研究提示,Omega-3脂肪酸中的EPA和二十二碳六烯酸(DHA)均具有改善血脂谱的作用,其非调脂作用中的心血管保护机制及EPA和DHA的差异值得进一步探索。


5. ASCVD高危/极高危患者,在接受严格生活方式干预及他汀类药物治疗基础上,如甘油三酯仍大于1.5 mmol/L,建议使用大剂量二十碳五烯酸乙酯(IPE,是Omega-3脂肪酸[EPA]高度纯化的乙酯)(4 g/d)进一步降低心血管风险。


6. Omega-3脂肪酸EPA和(或)DHA制剂均具有肯定的降低甘油三酯及TRL-C作用,并呈剂量依赖性。


Omega-3脂肪酸概述



Omega-3脂肪酸是一种人体必需的多不饱和脂肪酸,因其第一个双键位于甲基末端的第3个碳原子上而得名。Omega-3脂肪酸主要包括α-亚麻酸、EPA和DHA。α-亚麻酸来源于植物,EPA和DHA主要来源于海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼等。


目前,市面上已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的、处方Omega-3脂肪酸产品有3种:1)Omega-3脂肪酸乙酯,主要成分为EPA和DHA;2)IPE,主要成分为EPA高度纯化的乙酯;3)Omega-3羧酸,一种游离脂肪酸形式长链Omega-3脂肪酸的混合物,主要成分为EPA、DHA和二十二碳五烯酸。 


Omega-3脂肪酸在CVD防治中的研究证据



早期研究显示Omega-3脂肪酸具有心血管获益,如:关于Omega-3脂肪酸的首个大型随机对照研究(GISSI-P)显示,Omega-3脂肪酸(1.0 g/d鱼油胶囊,含有EPA + DHA[850 mg~882 mg],其中EPA/DHA=1:2)可将心肌梗死患者主要复合终点事件(全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中)风险降低15%。


而随后多项随机对照研究得到阴性结果。如2019年发表的VITAL研究,共纳入美国25871例无已知CVD或癌症的患者,平均随访5.3年,结果显示,Omega-3脂肪酸(1.0 g/d鱼油胶囊,含840 mg的Omega-3脂肪酸,包括460 mg EPA和380 mg DHA)未显著降低主要不良心血管事件(心肌梗死、脑卒中或心血管死亡)风险(3.0% vs. 3.2%,HR=0.92,95% CI:0.80~1.06)。


同年,REDUCE-IT研究发布,其结果显示出较好的心血管获益,Omega-3脂肪酸在CVD中的应用再次引起关注。REDUCE-IT共纳入8179例合并CVD或2型糖尿病+≥1种心血管危险因素的患者,其临床背景是,在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍旧升高,分别给予IPE(4 g/d)或安慰剂(矿物油)治疗,中位随访4.9年。结果显示,IPE将主要复合终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠脉血运重建或不稳定性心绞痛)风险显著降低25%(17.2% vs. 22.0%,HR=0.75,95% CI:0.68~0.83)。


这不禁让人们感到疑惑,究竟Omega-3脂肪酸治疗能不能带来心血管获益?


荟萃分析提示,Omega-3脂肪酸降低事件风险的作用会随着剂量加大而有所增加,与低剂量(≤1 g/d)EPA相比,高剂量(>1 g/d)EPA可更显著降低心血管事件风险。不过EPA最高组的DHA水平也高,而DHA的升高可能会减少EPA的一部分心血管保护作用。最近的INSPIRE研究也证实:当EPA联合DHA时,较高的DHA水平会削弱EPA的心血管获益。


★ 目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可能为ASCVD患者带来心血管获益。


★ 最新2022 AHA/ACC/HFSA心衰指南推荐:Omega-3脂肪酸可用于美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能2级~4级的心衰患者治疗,以降低心血管住院和死亡风险,这是Omega-3脂肪酸首次从心衰治疗角度获得指南推荐。


★ 此外,对于Omega-3脂肪酸在其他CVD方面的应用,从目前有限的证据来看,Omega-3脂肪酸可轻度降低心衰患者住院和全因死亡风险,对心律失常患者的获益不一致,对心肌病患者可能有益,对高血压患者具有轻微降低血压作用,后续还需进一步研究。


Omega-3脂肪酸的心血管保护机制



Omega-3脂肪酸减少ASCVD事件风险的作用,部分来自于甘油三酯水平的降低。研究显示,在甘油三酯分别为2.3 mmol/L~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者中,Omega-3脂肪酸(4 g/d)可使其甘油三酯水平分别降低约20%~30%和≥30%。 


除了调节血脂外,Omega-3脂肪酸还可通过调节内皮功能、膜稳定性、炎症和黏附分子、脂质过氧化等作用,减少斑块形成和稳定斑块、降低血小板活化和聚集、调节血压和心率等发挥抗动脉粥样硬化作用。值得注意的是,EPA和DHA具有不同的组织分布,并以不同的方式影响靶器官。EPA主要作用于血管,而DHA在神经组织中含量丰富,对神经元和视网膜膜组织有显著影响。


Omega-3脂肪酸用于CVD防治的建议



IPE被美国FDA批准用于CVD或糖尿病伴其他ASCVD危险因素患者的心血管风险降低。此外,2021年,VASCEPA®(IPE)在中国大陆的上市注册申请已获得国家药品监督管理局正式受理。


在ASCVD患者及合并其他心血管危险因素(如糖尿病)的ASCVD高危患者中,大剂量IPE可用于该类患者甘油三酯升高情况下的治疗,并能带来显著的心血管获益。因此,高度纯化的EPA(IPE)主要适用于心血管高危/极高危患者的ASCVD一级和二级预防。


Omega-3脂肪酸用于高甘油三酯血症治疗的建议



美国FDA分别于2004年和2012年批准EPA+DHA和IPE,用于严重高甘油三酯血症(甘油三酯≥5.6 mmol/L)成人患者的治疗,以降低甘油三酯水平。


此外,中国及国际指南推荐:在排除其他原因、并经他汀类等药物治疗后,甘油三酯仍≥5.6 mmol/L甚至11.3 mmol/L的严重高甘油三酯血症患者,加用Omega-3脂肪酸(IPE或EPA+DHA)以降低甘油三酯水平。


相比用于轻中度高甘油三酯血症患者的效果,在严重高甘油三酯血症患者中,Omega-3脂肪酸治疗后甘油三酯降幅明显更大。2012年发表的ANCHOR研究纳入702例他汀类药物治疗后高甘油三酯血症(2.3 mmol/L≤甘油三酯<5.6 mmol/L)的患者,随机给予IPE 4 g/d、2 g/d或安慰剂治疗三个月,结果显示,与安慰剂相比,IPE 4 g/d和2 g/d分别使甘油三酯水平降低21.5%和10.1%(P均<0.01)。



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参考资料

[1] 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J]. 中国循环杂志, 2023, 38(2): 116-130.


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