GLP-1受体激动剂重大进展：口服给药有效降糖，16周减重近10斤！

▎药明康德内容团队编辑

GLP-1受体激动剂是近年来新开发的一种相对安全有效的新型降糖药物，可通过食欲控制、促进胰岛素葡萄糖依赖性分泌、保护胰岛功能、抑制胰高血糖素分泌等途径为2型糖尿病（T2DM）患者带来降糖、减重的效果。此外，部分GLP-1受体激动剂还能使T2DM患者心血管和肾脏获益。目前海内外治疗指南建议：对于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者、慢性肾脏病合并T2DM患者以及超重/肥胖症合并T2DM的患者，可以首选具有心血管、肾脏保护作用的GLP-1受体激动剂进行治疗。

目前上市的GLP-1受体激动剂主要为肽类激动剂，且绝大多数需皮下注射给药。皮下给药的方式便捷性较低，且并非所有患者都适用，因此潜在对治疗的依从性造成了巨大的影响。司美格鲁肽（口服制剂）是目前唯一可用于口服给药的肽类GLP-1受体激动剂，但该药在给药前后有严格的禁食要求。

近日，著名医学期刊JAMA Network Open重磅发表“首个口服小分子GLP-1受体激动剂的2期临床数据”，这项为期16周的临床研究结果证实，不同剂量danuglipron治疗相较于安慰剂均能有效降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平。与此同时，在80 mg或更高剂量治疗下，danuglipron口服治疗还能降低这部分患者的体重。总体而言，无论患者是否正在接受二甲双胍治疗，danuglipron治疗均表现出可观的安全性和耐受性特征。

截图来源：JAMA Network Open

Danuglipron是一种在研小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它的服用更为简便，且不受食物或者服用时间的限制。既往学术科研人员探索了danuglipron用于饮食、运动辅助治疗（每日2次口服给药，随餐或不随餐服用）在血糖控制方面发挥的疗效。具体而言：

• 临床前模型的研究结果显示，danuglipron可刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放并抑制食物摄入量，且疗效与注射型肽类GLP-1受体激动剂相当。

• 1期研究的结果显示，danuglipron可有效降低T2DM成人患者（接受二甲双胍治疗）的血糖指数和体重，并具有良好的安全性和药代动力学特征。

当前这项2b期、多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验旨在评估danuglipron治疗T2DM成人患者（通过饮食和运动血糖控制不佳；伴或不伴二甲双胍治疗）的疗效、安全性和耐受性。研究于2020年7月7日至2021年7月7日在8个国家或地区的97家临床研究中心开展。

患者纳入标准包括：HbA1c为7%~10.5%；体重＞50 kg且稳定；体重指数（BMI）为22.5~45.4（亚洲人群）或24.5~45.4（北美和欧洲人群）。入组患者至少有80%在筛选前接受过二甲双胍治疗，仅接受饮食和运动治疗的患者比例不超过20%。

参与研究的患者被随机分配接受安慰剂或danuglipron（剂量为2.5 mg、10 mg、40 mg、80 mg或120 mg）治疗，给药方法均为与食物同服（每日2次，持续16周）。研究主要疗效终点为第16周时患者HbA1c较基线时的变化。

分析结果显示，共有411例患者（平均年龄58.6岁；91%正在接受二甲双胍治疗）接受随机分组和治疗，其中316例（77%）患者完成了双盲阶段的所有治疗。

总体而言，与安慰剂组相比，所有danuglipron剂量组患者第16周时的HbA1c和FPG水平均较基线时显著更低。具体而言，不同danuglipron剂量组患者HbA1c较基线时的平均差异值范围为0.49%~1.18%，而安慰剂组患者为0.02%；不同danuglipron剂量组患者FGP较基线时的平均差异值范围为14.12 mg/dL~33.24 mg/dL。值得关注的是，第16周时120 mg剂量组与安慰剂组相比，患者的HbA1c平均差异值达到了1.16%，FPG平均差异值达到了33.24 mg/dL。

此外，在第16周时，2.5 mg、10 mg、40 mg、80 mg和120 mg剂量组HbA1c＜7%（研究设置的血糖达标目标）的患者比例分别为31%（16/52）、54%（33/61）、58%（32/55）、65%（30/46）和61%（23/38）。相比之下，安慰剂组HbA1c＜7%的患者比例为8%（4/52）。

图片来源：123RF

相较于安慰剂组，第16周时80 mg剂量组和120 mg剂量组患者体重也显著更低，两组患者与安慰剂组患者体重的平均差异值分别达到了2.04 kg和4.17 kg。与此同时，研究人员并未观察到danuglipron较低剂量组与安慰剂组存在体重变化方面的显著性差异。在第16周时，2.5 mg、10 mg、40 mg、80 mg和120 mg剂量组相对于基线体重减轻≥5%（具有临床代谢获益的关键阈值）的患者比例分别为6%（3/53）、10%（6/62）、18%（10/57）、22%（10/46）、47%（18/38），而安慰剂组为2%（1/52）。

安全性方面，研究最常报告的不良事件为恶心（所有danuglipron剂量组为7%~33%；安慰剂组为3%）、腹泻（4%~18%；3%）和呕吐（0~25%；0）。

论文强调，与安慰剂相比，几乎所有danuglipron剂量组患者早在第2周HbA1c和FPG降低的趋势就已经较为明显，且这些组患者的疗效一直持续至第16周。与安慰剂组相比，接受danuglipron治疗的患者达到降血糖目标值（HbA1c＜7%）的比例更高，且达到该目标的比例随着danuglipron剂量的增加而增加。

总体而言，当前这项大型2b期临床研究证实，不同剂量水平的新型口服小分子GLP-1受体激动剂danuglipron能在短期内就为T2DM成人患者带来降血糖和减轻体重的疗效。研究团队在论文中指出，danuglipron在安全性和疗效特征与其他肽类GLP-1受体激动剂保持一致的情况下，口服给药更为便利，且并无空腹限制。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA Network Open官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] Aditi R. Saxena et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes：A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open (2023). doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.14493

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