肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌……二甲双胍抗癌的潜力究竟有多大？
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作为治疗糖尿病的老牌用药，二甲双胍开始在癌症领域崭露头角，相关研究证据可追溯到2005年。这项发表在《英国医学杂志》（BMJ）的观察性研究指出，使用二甲双胍的人患癌几率明显更低。这引起了人们对二甲双胍和癌症关系研究的广泛兴趣。
图片来源：BMJ
二甲双胍抗癌的原理是什么？
多项研究认为，二甲双胍可通过多种影响途径来发挥抗癌作用，如二甲双胍可抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK）依赖性和非AMPK依赖性机制相关的线粒体OXPHOS发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤的生长。二甲双胍也可能通过降低血糖和胰岛素抵抗，降低胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平，从而抑制癌细胞生长。
▲二甲双胍的免疫调节作用（图片来源：参考文献[2]）
无论是体外试验还是小鼠动物模型，均提示二甲双胍可抑制不同类型癌细胞增殖，如乳腺癌和肺癌，但这些研究多为超药理学剂量用药，使用的二甲双胍剂量超出临床用量10倍之多，体外研究中高浓度二甲双胍产生的作用并不能在临床前研究或临床研究中轻松复刻。这就带来了一个关键问题：想要获得直接的抗癌疗效，那么临床研究中二甲双胍适当的药物剂量应为多少？
二甲双胍降低癌症风险，不同研究证据并不一致
临床试验注册网站ClinicalTrials.gov上，以“二甲双胍”和“癌症”为关键词进行检索，相关研究多达280条。
图片来源：ClinicalTrials.gov
事实上，自2005年的首个二甲双胍可能对癌症治疗有潜在益处的研究发布后，多项非随机观察性研究、荟萃分析、随机对照试验均有开展，但不同研究的证据并不一致。
因此，二甲双胍究竟能不能抗癌？这是个值得讨论的问题。
2006年，发表于《糖尿病护理》（Diabetes Care）的一项研究发现，相比于二甲双胍，使用磺脲类药物增加了癌症相关死亡风险（HR=1.3，95%CI=1.1~1.6）。2010年，另外一项meta分析纳入该研究和其他研究，发现使用二甲双胍与癌症发病率总体降低约30%有关。其他多项非随机观察性研究均报告了类似的结论。
但2012年，“二甲双胍可能对癌症治疗有潜在益处”这一结论开始受到学术界的挑战，原因在于临床开展的多项评估二甲双胍作为癌症辅助治疗的临床随机试验结果显示，二甲双胍似乎并不能给癌症患者结局带来益处。
发表于International Journal of Medical Sciences的
meta分析显示，相比于标准治疗，在不同类型晚期或转移性癌症标准治疗基础上，增加二甲双胍作为辅助治疗并未增加肿瘤缓解（OR=1.23，95%CI=0.89~1.71）、无进展生存期（HR=0.95，95%CI=0.75~1.21）、总生存期（HR=0.97，95%CI=0.80~1.16）。此外，单独针对乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的临床试验似乎也无法直接证实患者可从二甲双胍中获益，但也有部分研究发现亚组患者或可获益。
乳腺癌
发表于Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics的一项针对女性乳腺癌随机试验meta分析显示，增加二甲双胍作为辅助治疗与患者无进展生存期（HR=1.00，95%CI=0.70~1.43）和总生存期（HR=1.00，95%CI=0.71~1.39）改善无关。
另一项发表于JAMA的大型安慰剂对照试验纳入了3649例高风险、非转移性女性乳腺癌患者，结果显示在标准治疗的基础上加用二甲双胍或安慰剂并不能显著改善iDFS或其他乳腺癌结局。不过，对于HER2阳性乳腺癌患者而言，术后辅助治疗中加用二甲双胍与更长的无浸润性疾病生存（iDFS）和总生存（OS）有关，而该获益在特定基因患者中表现则更为明显。（JAMA重磅：二甲双胍真的能抗乳腺癌么？这部分人群或许有用！）
肺癌
JAMA Oncology发表的包含54例未切除的局部晚期非小细胞肺癌2期临床试验发现，二甲双胍联合放化疗与较高的局部病情进展发生率（HR=2.42，95%CI=1.14~5.10）和死亡率（HR=3.80，95%CI=1.49~9.73）有关。
另外一项发表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology的非小细胞肺癌的荟萃分析也显示，二甲双胍并不能改善患者的总生存期（RR=0.86，95%CI=0.68~1.08）和无进展生存期（RR=0.92，95%CI=0.77~1.10）。
不过，另外一项发表于JAMA Oncology的研究提出，二甲双胍能否协同EGFR-TKIs发挥抗肺癌作用，这或许与患者体重指数（BMI）存在密切关联！这可能是因为BMI较高的患者对二甲双胍的抗肿瘤作用更为敏感，但是这项研究的结论仍需要开展更进一步前瞻性研究加以验证。（JAMA子刊：二甲双胍能否“助攻”肺癌治疗，关键或许在这个指标！）
此外，JAMA Oncology发表的另一项研究也曾带来“希望的曙光”，这项研究显示在晚期肺腺癌患者中，在 EGFR-TKI 靶向药治疗的基础上，加用二甲双胍治疗，可以显著提高疗效。（二甲双胍“神”助攻！配合肺癌靶向治疗，竟然明显提高了疗效！）
前列腺癌
发表于Urologic Oncology-Seminars and Original Investigations的一项临床随机试验，纳入了124例高风险局部晚期或转移性激素敏感性前列腺癌患者，随机接受标准治疗或是二甲双胍+标准治疗，结果显示相比于标准治疗的患者，二甲双胍+标准治疗的患者无前列腺癌生存期更长（29个月 vs. 20个月），但总生存期无差异。
结直肠癌
过往有研究显示，结直肠癌患者使用二甲双胍存在临床获益，如发表于Clinical Colorectal Cancer的一项针对转移性结直肠癌患者的研究发现，22%的接受二甲双胍+甲酰四氢叶酸钙治疗的患者，在治疗第8周到达疾病控制。但研究为单臂试验，无直接对照组，考虑到这类研究存在潜在的混杂因素和时间相关偏倚，对于这类结果的解释需要更为慎重。
胰腺癌
发表于Lancet Oncology的研究显示，添加二甲双胍作为辅助治疗并不能改善晚期胰腺癌患者结局（基础治疗方案为吉西他滨+厄洛替尼）。
为什么观察性研究和随机试验结果不一致？
图片来源：Diabetes Care
▲永恒时间偏倚（图片来源：参考文献[6]）
（图片描述了一项观察性研究，双箭头指示处表示随访开始，白色圆圈表示对照处方药，叉号圆圈表示对照处方药或队列录入，蓝色圆圈表示研究处方药，红线部分表示永恒的时间）
既然找到了原因，理论上，后续针对二甲双胍与癌症的观察性研究设计时注意规避上述偏倚，尽量模拟随机对照试验，例如，确保两组受试者条件匹配相似，在随访开始的时候同步启动对照用药和二甲双胍治疗，那么应该可以得到较为准确的结论。
▲事件-新用户队列设计（图片来源：参考文献[6]）
（椭圆形为倾向性评分匹配，双箭头指示处表示随访开始，蓝色圆圈表示研究处方药，白色圆圈表示对照处方药）
尽管科学家们已经发现了过往研究存在的偏倚问题，也在后续研究规避了时间相关的偏倚，但迄今为止，仍无法直接证实二甲双胍作为辅助治疗可给所有癌症患者带来获益。多数观察下研究评估对象为患有2型糖尿病和癌症的患者，而随机对照试验多纳入无潜在糖尿病风险的人群。因此，与使用二甲双胍相关的癌症结局临床获益，在无糖尿病和患有糖尿病的人群之间可能存在差异。
二甲双胍抗癌前路漫漫，争议或将继续
基于现有研究，一些有希望的研究方向值得关注。
1） 二甲双胍的抗癌作用在分子水平上对某些癌症的影响可能有所不同。例如最近一项关于二甲双胍与乳腺癌的大型随机对照试验发现，相比于未接受二甲双胍治疗的女性，使用二甲双胍联合化疗和人表皮生长因子受体2（ERBB2）靶向治疗时，具有rs11212617单核苷酸变异体的任何C等位基因的ERBB2阳性女性乳腺癌患者，病理反应有所增加。同样，二甲双胍的作用也可能因为代谢表型的不同而存在差异。
2） BMI在二甲双胍与癌症结局的临床获益关系上可能存在影响，但目前尚未有较好的研究开展。
3） 二甲双胍即使可以抗癌，也不会对所有类型的癌肿都有作用，因为某些癌肿可能对胰岛素水平无反应。
4） 二甲双胍对癌症的影响也可能与使用二甲双胍时癌症的不同进展阶段有关。
总之，迄今为止，仍无法直接证实二甲双胍作为辅助治疗可给所有癌症患者带来获益，或许针对某些特定癌症具有潜在希望的表型或基因型是可以考虑探索的研究方向。
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参考资料（可上下滑动查看）
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