JAMA重磅：二甲双胍真的能抗乳腺癌么？这部分人群或许有用！

▎药明康德内容团队编辑

近期，JAMA Oncology曾发表来自西班牙国家癌症研究所（Instituto Nacional de Cancerología）的一项研究成果：二甲双胍能协同EGFR-TKIs发挥抗肺癌作用，而这与患者体重指数（BMI）密切相关！

那么二甲双胍是否同样有望“助攻”乳腺癌的治疗呢？5月24日，JAMA发表一项名为MA.32的随机临床试验结果。总体而言，研究分析结果并不支持不伴有糖尿病的早期乳腺癌患者，在标准辅助治疗中加用二甲双胍。

但是研究同样发现，对于HER2阳性乳腺癌患者而言，术后辅助治疗中加用二甲双胍与更长的无浸润性疾病生存（iDFS）和总生存（OS）有关，而该获益在特定基因患者中表现则更为明显。

 截图来源：JAMA

既往大量观察性研究和临床前研究的结果显示，降糖药二甲双胍与不同亚型乳腺癌（伴有糖尿病）的预后改善有关。对于不伴有糖尿病的乳腺癌患者而言，二甲双胍也可降低其空腹胰岛素水平，改善其肥胖相关生理机能。

此外，部分临床干预研究的结果提示，二甲双胍能降低肿瘤内Ki67（反映肿瘤细胞增殖快慢）水平。而一项涉及HER2阳性乳腺癌患者的研究表明，新辅助治疗（化疗+抗HER2靶向治疗）中加用二甲双胍能为特定遗传变异患者带来更高的病理学完全缓解率。

此次发表的MA.32研究，是一项在加拿大、瑞士、美国和英国开展的3期随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在探索在标准乳腺癌治疗的基础上加用二甲双胍是否能改善患者无浸润性疾病生存（iDFS）。

研究设计

研究于2010年8月至2013年3月期间纳入了前一年确诊的3649例高风险、非转移性乳腺癌患者。这些患者不伴有糖尿病，疾病分期为T_1-3N_0-3M₀（不包括T_1aN₀和T_1bN₀），且在入组前已经完成完全切除术或新辅助化疗。入组后患者可继续接受放疗、辅助内分泌治疗、抗HER2治疗等。

患者根据雌激素（ER）受体/孕激素受体（PR）状态、BMI（≤30或＞30）、HER2表达以及是否接受化疗进行分层，并被随机分配接受二甲双胍（n=1824）或安慰剂（n=1825）治疗，治疗时间持续5年。

研究主要终点为激素受体（ER/PR）阳性乳腺癌患者的iDFS；次要终点包括总生存、无远处复发生存和乳腺癌无癌时间间隔等。研究随访至2020年10月。

3649例参与随机分组的患者（平均年龄：52.4岁；女性占99.8%）均被纳入分析。第二次中期分析后，ER/PR阴性患者被排除（这部分患者均于2016年初停止给予研究药物，但继续进行随访），因此研究最终对2533例ER/PR阳性的患者进行了主要分析。

分析结果显示：总体而言，ER/PR阳性患者中位随访时间为96.2个月（范围：0.2-121个月）。2533例患者中共有465例患者（18.4%）发生iDFS事件。二甲双胍组和安慰剂组的iDFS事件发生率没有显著差异，分别为2.78/100患者-年和2.74/100患者-年（HR=1.01；95%CI：0.84-1.21；P=0.93）。 

ER/PR阴性患者中位随访时间为94.1个月（范围：0.03-121.0个月）。中期分析时共有172例患者（15.4%）发生iDFS事件，最终分析时共有245例患者（22.0%）发生iDFS事件。二甲双胍组和安慰剂组的iDFS事件发生率没有显著差异，分别为3.58/100患者-年和3.60/100患者-年（HR=1.01；95%CI：0.79-1.30；P=0.92）。

次要终点方面：

• ER/PR阳性患者二甲双胍组和安慰剂组的患者死亡率分别为1.46/100患者-年和1.32/100患者-年（HR=1.10；95%CI，0.86-1.41;P=0.47），二甲双胍并未对患者的总生存带来显著影响；

• 二甲双胍组和安慰剂组患者远处复发或死亡事件的发生率均为1.99/100患者-年（HR=0.99；95%CI，0.80-1.23;P=0.94），二甲双胍治疗对无远处复发生存率并未造成任何影响。

• 此外，二甲双胍对乳腺癌无癌时间间隔也并未造成任何影响。

• 而ER/PR阴性患者3个次要终点的分析结果也均无统计学显著差异。

值得关注的是，尽管患者HER2表达状态并未对二甲双胍或安慰剂治疗下iDFS、总生存（OS）的疗效造成统计学显著意义的影响。但是，对于HER2阳性患者（研究药物中位暴露持续时间为58.5个月）而言，接受二甲双胍治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者，其iDFS更长（复发风险降低36%），两组iDFS事件发生率分别为1.93/100患者-年和3.05/100患者-年（HR=0.64；95%CI：0.43-0.95；P=0.03）。不仅如此，接受二甲双胍治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者OS也更长（死亡风险降低46%)，两组死亡事件发生率分别为0.78例/100患者-年和1.43/100患者-年（HR=0.54；95%CI：0.30-0.98；P=0.04）。

进一步分析发现，在HER2阳性乳腺癌患者中，rs11212617多态性与二甲双胍对iDFS和OS的影响存在显著的交互作用，交互作用P值分别为0.05和0.02。

存在s11212617多态性C等位基因（CC、AC基因型）的患者，接受二甲双胍或安慰剂治疗的iDFS事件发生率分别为1.74/100患者-年和3.48/100患者-年，复发风险降低49%（HR=0.51；95%CI：0.31-0.83；P=0.007），死亡事件发生率分别为0.69/100患者-年和1.96/100患者-年，死亡风险降低65%（HR=0.35；95%CI：0.17-0.73；P=0.003）。

▲HER2阳性乳腺癌患者接受二甲双胍或安慰剂治疗的iDFS和OS差异（图片来源：参考资料[1]）

安全性方面，服用二甲双胍的患者与服用安慰剂的患者相比，发生3级非血液学毒性事件的概率更高，分别为21.5%和17.5%（P=0.003）。二甲双胍组与安慰剂组相比，最常见的3级或以上不良事件为高血压（2.4% vs 1.9%）、月经不调（1.5% vs 1.4%）和腹泻（1.9% vs 7.0%）。

总体而言，当前这项研究的结果表明，尽管对于高危、可手术且不伴有糖尿病的乳腺癌患者而言，在标准治疗的基础上加用二甲双胍或安慰剂并不能显著改善iDFS或其他乳腺癌结局。但对于HER2阳性乳腺癌患者而言，术后辅助治疗中加用二甲双胍或与更长的无浸润性疾病生存（iDFS）和总生存（OS）有关。

这也印证了既往部分研究的发现。METTEN研究的探索性分析表明，对于HER2阳性患者而言，若存在rs11212617多态性的C等位基因，则这部分患者在新辅助治疗中加用二甲双胍或许能够提高病理学完全缓解率。ALTTO研究结果也显示，HER2阳性、HR阳性患者加用二甲双胍或能延长患者无病生存（DFS）。

研究作者强调，当前这项研究的结果进一步证实了这一发现。同期配发社论文章中，来自希望之城（City of Hope）的肿瘤学家指出，现有证据强烈提示二甲双胍对于HER2阳性乳腺癌患者的潜在益处，希望未来针对这部分患者的血液标志物探索分析将给我们带来更多启迪。

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参考资料

[1] Goodwin PJ, Chen BE, Gelmon KA, et al. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease–Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(20):1963–1973. doi:10.1001/jama.2022.6147

[2] Mortimer JE, Seewaldt V. Who Will Benefit From Metformin? JAMA Oncol. Published online May 24, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1911

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