全球1/5人受影响！JAMA：“首款”口服药，高效降低坏血脂达70%！

▎药明康德内容团队编辑

脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高影响全球五分之一的人。Lp(a)全球截点值为50 mg/dL，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》推荐以30 mg/dL作为中国人群Lp(a)的风险截点值。Lp(a)通过载脂蛋白(a)[apo(a)]和apo B100共价结合而成，与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相似，但更具粘性。越来越多的证据表明，高Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉狭窄相关，但目前尚缺乏广泛有效的干预手段。

Muvalaplin是一种口服给药的小分子Lp(a)抑制剂，通过阻断apo(a)-apo B100的相互作用来抑制Lp(a)的形成，同时避免与同源蛋白（纤溶酶原）的相互作用。 那么muvalaplin能否在不调节人纤溶酶原活性的情况下，达到足以降低稳态Lp(a)水平的安全且可耐受的血浆浓度？

2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）期间公布的一项研究对此进行了分析，该研究结果显示，muvalaplin每日一次给药14天后，Lp(a)水平降低可高达65%，但未降低纤溶酶原活性，且无严重的不良反应。论文指出，muvalaplin是首个专门开发用于降低Lp(a)水平的口服药物。该研究同时发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

截图来源：JAMA

这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、1期研究，纳入荷兰1家研究中心共114例年龄为18岁~69岁的健康受试者，并将其随机分配至单次递增剂量组（n=55）和多次递增剂量组（n=59）。

• 单次递增剂量组：该组包括任何Lp(a)水平的受试者。这些受试者以6:2的比例随机接受muvalaplin（范围为1 mg~800 mg）或安慰剂治疗。单次递增剂量水平为1 mg、10 mg、30 mg、100 mg、200 mg、400 mg和800 mg。受试者平均年龄为29岁，女性35例（64%）。 

• 多次递增剂量组：该组主要包括Lp(a)水平≥30 mg/dL的受试者。这些受试者以8:2的比例随机接受muvalaplin（范围为30 mg~800 mg）或安慰剂治疗。受试者每日一次口服muvalaplin或安慰剂，持续14天。研究者根据单次给药剂量递增部分的安全性和药代动力学数据，选择多次给药剂量递增组的计划剂量水平：每日30 mg、100 mg、300 mg、500 mg和800 mg。受试者平均年龄为32岁，女性34例（58%）。 

研究结局包括安全性、耐受性、药代动力学和探索性药效学。

在纳入的114例受试者中，有89例接受muvalaplin治疗，25例接受安慰剂治疗。共有105例受试者完成了研究。每个治疗组中接受muvalaplin和安慰剂治疗的受试者的基线人口统计学数据和病史相似。

药代动力学评估

在单次递增剂量组中，

• 1 mg剂量组的muvalaplin水平低于定量限（1.0 ng/mL）。

• 在10 mg~800 mg剂量范围内，muvalaplin在给药后2小时~5小时达到观察到的最大血浆浓度，此后呈现多相下降。

• 在30 mg~800 mg剂量范围内，muvalaplin消除半衰期（指血浆药物浓度从最高值下降一半所需要的时间）范围为12.1小时~67.0小时，并随剂量增加而增加。

• Muvalaplin最大血浆浓度和muvalaplin从时间0~∞的浓度-时间曲线下面积（AUC）随单次给药剂量增加而增加，但与剂量不成比例。

在多次递增剂量组中，

• 在30 mg~800 mg剂量范围内，muvalaplin最大血浆浓度时间发生在第1天给药后2~6小时和第14天给药后2~4小时之间，此后呈多相下降。

• Muvalaplin消除半衰期范围为70.9小时~414小时，并随剂量从30 mg增加至500 mg而增加。

• 多次给药后，在给药间隔期内观察到的muvalaplin最大血浆浓度和AUC也随剂量增加而增加，且在第1天和第14天之间有极小的蓄积。在给药间隔期内，第1天和第14天观察到的最大血浆浓度和AUC的增加与剂量不成比例。

探索性药效学评估

Muvalaplin在首次给药后24小时内降低Lp(a)水平，重复给药后进一步降低Lp(a)。经安慰剂校正的Lp(a)降低高达63%~65%，使93%受试者的Lp(a)水平低于50 mg/dL，在日剂量为100 mg或更高时效果相似。

安全性和耐受性评估

Muvalaplin与耐受性问题或临床显著不良反应无关。大多数治疗相关不良事件的严重程度为轻度、一过性且消退后无后遗症。受试者报告不良事件的频率无剂量依赖性。未报告死亡或严重不良事件。

• 在单次递增剂量组中，34例受试者（62%）报告了共71起不良事件，最常见的是头痛（33%）、背痛（13%）和疲乏（11%）。

• 在多次递增剂量组中，47例受试者（80%）报告了共175起不良事件，最常见的是头痛（31%）、腹泻（20%）、腹痛（15%）、恶心（10%）和疲乏（10%）。

• 研究者未观察到纤溶酶原水平或活性的临床显著变化。

小结

总之，越来越多的证据表明，Lp(a)是动脉粥样硬化和主动脉狭窄的致病因素。在这项研究中，muvalaplin每日一次给药可有效降低Lp(a)水平，但未降低纤溶酶原活性，且无严重不良反应。需要更长时间和更大规模的试验来进一步评估muvalaplin的安全性、耐受性以及对Lp(a)水平和心血管结局的影响。

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参考资料

[1] Nicholls SJ, et al., (2023). Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2023.16503.

[2] World first drug to target form of previously untreatable life-threatening ‘bad cholesterol’. Retrieved 28-AUG-2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/999728

[3] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J]. 中国循环杂志, 2016, 31(10): 937-950. 

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