不吸烟却患肺癌？这类肺癌一线疗法或改变，无进展生存期延长1倍以上！| ESMO速递

▎药明康德内容团队编辑

肺癌是常见恶性肿瘤，其治疗方式多样，一直是临床关注的重点。靶向治疗的到来，让伴有驱动基因阳性的患者采取个体化靶向治疗这一策略逐步成为共识，部分患者的预后和生活质量得到改善。除了常见的驱动基因突变类型，如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等，转染重排原癌基因（RET）正在引起临床广泛重视。

2012年，RET融合被认为是非小细胞肺癌的新致癌基因突变，与其他致癌驱动基因相互排斥，多见于不吸烟或轻度吸烟、年轻腺癌患者。既往研究显示，中国非小细胞肺癌患者中约有1.4%~2.5%为RET融合，虽然从发病率上看，RET融合属于罕见突变，但考虑到患者基数，中国每年新发RET融合阳性的肺癌患者仍多达万余人。

此前，针对RET融合阳性的非小细胞肺癌患者治疗策略多为含铂类的双药化疗方案、非选择性的多激酶抑制剂（MKIs）及部分免疫治疗，但患者获益有限。直到高选择性RET抑制剂的问世，RET融合阳性的非小细胞肺癌患者的治疗开始迎来长足进步。

近日，肿瘤领域一年一度的国际盛会——2023欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的一项重磅研究摘要（LBA）显示，对于晚期RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，相比于化疗+帕博利珠单抗（pembrolizumab）的治疗策略，使用塞普替尼（selpercatinib）可同时使患者达到统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）改善。研究结果支持在晚期RET融合阳性的非小细胞肺癌患者的诊断时，以及将塞普替尼作为一线治疗策略时开展相应的基因检测。

该研究由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授领衔，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授和浙江大学医学院附属第一医院周建英教授是主要作者，研究结果将同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

截图来源：ESMO

LIBRETTO-431试验是一项随机、开放标签的3期临床试验，共纳入23个国家的261例受试者，其基线特征对比组间均衡。研究人员以2：1的比例随机分配受试者接受塞普替尼单药治疗，或是化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）联合或不联合帕博利珠单抗策略。对照组疗法为EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌患者的标准一线疗法，即医生计划使用帕博利珠单抗的患者。

若受试者被分配到对照组，则先评估PFS，而后在总意向治疗人群（ITT）中进行检验。意向性治疗-帕博利珠单抗人群（ITT-pembro）中若有98例受试者达到PFS，则按照预先计划进行中期疗效分析，若对照组出现疾病进展，则允许受试者交叉使用塞普替尼。

主要研究终点为意向性治疗-帕博利珠单抗人群和总体意向治疗人群的PFS。中位随访约19个月时，在ITT-pembro人群中，使用塞普替尼的受试者PFS优于对照组，HR=0.465，95%CI=0.309~0.699，P=0.0002；ITT人群中，使用塞普替尼的受试者的PFS也优于对照组，HR=0.482，95%CI=0.331~0.700，P=0.0001。

ITT-pembro人群中，使用塞普替尼的受试者和对照组的中位PFS分别为24.8个月（95%CI=16.9个月~NA）和11.2个月（95%CI=8.8~16.8个月）。

此外，在客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和颅内缓解率方面，塞普替尼均优于对照组。使用塞普替尼的受试者中枢神经系统（CNS）发生转移进展的时长比对照组更长，病因-特异性HR=0.26，95%CI=0.11~0.59，P=0.0006。

不良反应方面，塞普替尼和对照组观察到的不良事件与既往报告的不良事件基本一致。

据摘要显示，LIBRETTO-431试验是“首个”在生物标志物选定的患者群体中证实靶向治疗在PFS上优于化疗+免疫治疗策略的随机化研究。研究结果支持在晚期RET融合阳性的非小细胞肺癌患者的诊断时，以及将塞普替尼作为一线治疗策略时开展相应的基因检测。

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参考资料

[1]H.H.F. Loong, K. Goto, B.J. Solomon, et al. Randomized phase III study of first-line selpercatinib versus chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC

[2] Lilly's Retevmo® (selpercatinib) is the First Targeted Therapy to Demonstrate Superior Progression-Free Survival Compared to a PD-1 Inhibitor Plus Chemotherapy for Adults with Newly-Diagnosed Advanced or Metastatic RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved August 4, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-retevmor-selpercatinib-first-targeted-therapy-demonstrate

[3]马兰兰，李卉. RET融合阳性非小细胞肺癌研究进展[J].癌症, 2022, 41(8):345-353.

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