神经现实特刊 『上瘾』| ISSUE 04

ISSUE 04 SPECIAL EDITION

神经现实 春季特刊

上瘾 ADDICTION

生活，非瘾即死。

目录

CONTENTS

█ KNOWLEDGE

Kate Fehlhaber

理解上瘾：奖赏通路强化行为

Marc Lewis

成瘾真的是一种病吗？

Karin Jongsma

运动也能上瘾，而且有害？

Mark Griffiths

才没有什么成瘾性人格

█  VIDEO

迷幻剂竟能治疗抑郁、焦虑和上瘾

█  INSIGHTS

Maia Szalavitz

究竟何种“跑偏的”脑内化学物质让人嗜赌成瘾？

Marc Lewis

上瘾习惯：是时候改变对待上瘾的态度了

Andrew Sullivan

喧嚣的网络时代，何处安放自我？

█  STUDIES

毒瘾可以通过抹除记忆来治疗？

抑郁症和成瘾的分子机制

新知 KNOWLEDGE

Davide Bonazzi

神经科学 NEUROSCIENCE

理解上瘾：奖赏通路强化行为

Kate Fehlhaber

奖赏通路开始于叫做腹侧被盖区的大脑中心区域。在这里，特殊神经元释放神经递质多巴胺，它给你一阵喜悦，让你感觉良好。为确保往后重复这个行为，奖赏通路连接到控制记忆和行为的大脑区域。

若记得吃芝士汉堡幸福满满，那你很可能再吃一遍。如果大脑增强允许奖励发生的连接（像是拿起奶酪汉堡，咀嚼，吞咽），那么下次你会更容易付诸行动。吃另一个汉堡，将再次感到一阵喜悦。通过这个奖赏通路，大脑已经确保我们往后会重复这行为。

然而，重复愉悦行为并非总是有益。比如，成瘾药物激活奖赏通路，导致细胞产生大量多巴胺，让你嗨翻天。大脑通过减少细胞数量，补偿这些意外改变，以应对多巴胺过多，以至于下一次用药时效果不会太强烈。

不幸的是，这恰恰导致用药者们加大药量来达到同样“嗨”的程度，这也叫做耐药性。随着大脑持续适用毒品，负责判断和记忆的大脑区域也发生了变化，这种“硬连接”使吸毒成为习惯，铸就瘾君子。

理解奖赏通路与大脑的其他区域（如新纹状体）的关联非常重要，这样我们可以停止恶循环或减少其影响，并帮助瘾君子们远离毒品。

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神经科学 NEUROSCIENCE

EMIL LENDOF

成瘾真的是一种病吗？

Marc Lewis

什么是成瘾？对于大部分坚持己见的人来说，成瘾是一种病。确实，根据美国国立药物滥用研究所（NIDA）的说法，成瘾是“一种慢性复发性脑疾病”这个定义，基于“大脑随成瘾而改变”这一发现，同时也是医学和神经科学的结合。它被康复机构、戒瘾的12步骤康复计划（12-step programmes）、决策者们和政治家们所接纳，并得到了广泛传播。它还是成瘾治疗产业最重要的信条。可是，它对吗？

抗辩正在兴起。许多人开始把“成瘾”看作思维和行为模式的习得表现，当然，这种模式也可以被遗忘。作为一名神经学家，我承认大脑伴随成瘾所发生的改变，但我认为这些变化，只是大脑正在进行的可塑性的一种表现，鉴于它生来就会随着人类的强烈情感和重复体验所发生变化。当人们坠入爱河，长成胖子，患有强迫性赌博，沉迷网络的时候，也可以记录到类似的变化。同时作为一名发展心理学家（我的另一个头衔），我认为成瘾是一种态度或者自我认知，它会随着人的体验累积和沉淀，通常由童年或者青春期的困境所引发。瘾确实在某些方面就像是得了病，但这仅是它内涵的一小部分。

 关于“成瘾”的争论无休无止，这也引起了成瘾专家和他们所服务的人群的巨大反感。上个月，我恰好体验了一次这样的冲突。当时，我受邀参加一家电台辩论，但当一位科学家，他同时也是疾病模型的拥护者，公然表示那些不把成瘾当病的人是在轻视它的时候，这一切变得很糟糕。为了证明这个观点，他甚至提到了一些因为酗酒致死的好朋友。这样的事情实在让人心碎，可我不得不问一句：实际上那么多人最终戒瘾成功，我们又怎么能说瘾无法戒除呢？

争论看似毫无止境。不过如果对于这个问题，世上不存在任何正确的答案，那最佳答案应该是，能给人们带来最大获益，造成最小伤害的那一个。在我看来，这个衡量的记分卡取决于成瘾者他们自身。许多人从疾病模型中得到安慰，是因为这帮助他们弄清楚戒瘾有多难。但对其他人来说，这种疾病模型不仅是个错误，更让他们反感——这是让他们感到无助的理论根基，同时也是走向康复的一个障碍。

“我讨厌被告知自己有病”，这是最近一位网友在我博客上的评论，“我不是生病了，我没得病。过去所造成的创伤、环境因素以及学习行为都体现在我身上…我觉得自己学到了新事物…培养了新技能…走上了尚未开发的新道路。”疾病概念里隐含着“宿命论”的观点，对于拒绝“宿命论”束缚的成瘾者来说，这正是问题的关键所在。戒瘾的12步骤康复计划中，第一步是承认自己的无力，这正是迫使这些成瘾者离开的关键。就是在这个时刻，他们告别戒瘾，而且再也不回头。

研究表明这些成瘾者的直觉相当正确。一些研究已经证明，那些对于成瘾是病的信念，增加了旧病复发的可能性。而且这并不让人意外。如果你觉得自己患有慢性病，那坚持上班还努力工作该有多难呢？

如果我们承认，成瘾跟疾病只是存在某些共通点，但在其他很多方面其实完全不同，也许就能不再给它贴上标签，同时更多的去关注戒除它的最好方式。

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健康 HEALTH

运动也能上瘾，而且有害？

Karin Jongsma

在21世纪的生活里，运动随处可见，它具有规范性，且有利健康，鼓励自律，促进品格和团队合作。其积极的生理和心理效应以及活跃的生活方式，是众所周知的科学事实：改善心肺和肌肉健康，降低骨质疏松和抑郁的风险，以及增加预期寿命。

这些都是好消息，但人们可能会想知道运动是否有任何缺点。

“运动瘾” 听起来有点矛盾，因为我们通常把“上瘾”和不良爱好联系起来，如吸毒或酗酒，但你真的会有一种锻炼上瘾的感觉。

哪怕是适量运动的运动员，在锻炼后也会有“嗨”的感觉，这种感觉由多巴胺和内啡肽这类“幸福激素”的释放引起，它们可以影响情绪。

正如那些由非法毒品和酒精产生的影响一样，这些影响会导致上瘾。因为在任何成瘾中，“嗨”对沉迷很重要，但是成瘾也取决于许多外部因素。

然而，没有人认真对待运动瘾。嘲笑运动成瘾的人认为，“有更糟糕的东西可供成瘾”，仿佛上瘾一词仅是个比喻。

运动瘾并非比喻，它切实存在，而且有害。

Ashley Mackenzie

才没有什么成瘾性人格

Mark Griffiths

“生活，非瘾即死。”

这是众多成瘾文献中我最喜欢的一句话，出自伊萨克·马克思（Isaac Marks）1990年发表在《不列颠上瘾期刊》（British Journal of Addiction）的一篇文章。这句充满挑衅和争议的言论挑起了人们的论辩：赌博、性、工作等此类过量且存在潜在问题的行为能否归为上瘾。

可能很多人都会认为自己对茶、咖啡、工作、巧克力上瘾，或者认识一些沉迷于电视或者色情作品的上瘾者，但是这些想法有任何的现实基础吗？

首先，我们要知道“上瘾”的定义是什么，毕竟大多数人对于成瘾的几大要素都是“一千个读者，一千个哈姆雷特”。有人会说，“上瘾”和“有瘾的”这两个词每天都在频繁使用，它们已经失去了意义；比如，人们说，“这本书或者这部电视剧有毒，会上瘾”时，“上瘾”一词就不是其真实意义。

█ 无害的热衷……还是真·问题？

我被问得最多的一个问题是——尤其是被广播媒体——无害的沉迷热衷与上瘾究竟有什么区别？我的回答很简单：热衷是生活的锦上添花，而上瘾则是落井下石。此外，我认为行为要满足一些关键因素才能被称为上瘾，包括过分专注此行为，与其他行为或关系相矛盾，出现脱瘾症状，对此行为日渐沉迷，心情受其左右等。

也会出现其他后果，像是不受自己控制，十分渴求此行为等。若出现了所有这些症状，那么我认为这便是真瘾。但也有人指控我在给上瘾的概念灌水。

█ “上瘾”的真相

数年前，我和Steve Sussman、Nadra Lisha共同出版了一篇评论，讨论了文献综述中11个潜在上瘾行为之间的关系：吸烟、喝酒、使用违禁药物、大吃、赌博、上网、爱情、性行为、工作和购物。我们调查了83个大型研究中的数据，发现在一年内，美国成年人普遍存在15%-61%的上瘾行为。

我们还发现了一件值得关注的事情，47%的美国成年人都会有超过一年时间受到成瘾性失调的不良影响，除此之外，将上瘾归因于生活习惯问题和个人原因也会有一定帮助。简单来说，我们认为，任何时候，一半美国人都起码有一两个上瘾行为。

很多科学文献都表明，有一个成瘾行为更容易形成其他瘾。比如说，在我自己的研究调查中，我遇过很多嗜酒的病态赌博者——我们也可能会想起有咖啡因依赖症的工作狂。对上瘾者来说，用另一件成瘾行为代替也是很普遍的事（心理学家称之为“代替性”）。这非常容易理解，当一个人放弃一个成瘾行为，就会留出一个空隙，能填补这个空隙并且带来相似体验的唯一的行为就是另一件潜在的成瘾行为。这使得有如此行为的人被称为拥有“成瘾性人格”。

█ 成瘾性人格？

虽然导致上瘾有很多因素，包括基因和性格，像是神经质（焦虑、不开心、悲观）和低责任心（冲动、粗心、无条理），但成瘾性人格还是一个谜。

尽管有科学证明大部分上瘾者都存在神经质问题，但是神经质患者并不都是有上瘾行为。比如说，神经质患者对任何事情都没有瘾，所以神经质并不是预示着上瘾。简单地说，尚未能证明有某一种人格或者一系列人格可以预示且只预示上瘾。

习惯性地或者过度地做某件事并不一定是问题。虽然有很多行为在理论上可以被称为成瘾行为，如过度摄入咖啡因或者看太多电视，但是它们更有可能只是人们生活中重要的习惯性行为，并没有导致什么问题。因此，这些行为不应该被称为上瘾，除非它们在人们的日常生活中引发重大心理问题或生理问题。

医学 MEDICINE

迷幻剂竟可以治疗抑郁、焦虑和上瘾

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深度 INSIGHTS

Harry Campbell

神经科学 NEUROSCIENCE

“

对待上瘾的最佳方法可能是将其看作一种学习障碍－－当惩罚或是其他负面结果不再能阻止人们上瘾时，这种学习障碍就发生了。

MAIA SZALAVITZ

神经科学记者，其报道涵盖科学、公共政策、毒品与上瘾，《纽约时报》畅销书《脑没残：理解上瘾的革新方式》(Unbroken Brain: A Revolutionary New Way of Understanding Addiction)的作者。

究竟何种“跑偏的”脑内化学物质让人嗜赌成瘾？

MAIA SZALAVITZ

今年53岁的凯瑟琳·唐贤德-莱永（Catherine Townsend-Lyon）在她30岁的时候开始迷上赌博。她四十岁的生日也没有怎么庆祝：她在自杀未遂后住院了。她尝试割腕的那天刚好是她挚友的葬礼，于是她也没能出席。而在这之前，她在就职的信贷服务公司挪用公款，用来玩老虎机。

那不过是赌瘾恶果的冰山一角。她一般早上7点准时到达赌场，还穿着“止尿裤”。她压根不想起身——哪怕是去一趟洗手间休息一下——尤其是当她正连赢数局，得到赌神眷顾的时候。在这种时刻，她便希望能够赢回足够的钱，避免丧失房子抵押的赎回权。

“那是我能释放压力的地方。”她是这样谈起赌博的，她甚至写了一本名为《钱瘾》（Addicted to Dimes）的书详述她的赌博观。“我什么都不用担心——无论是我的过去，还是我挥霍掉的金钱。你根本不会去想这些事。这就像是，只要一进到那儿，你就像逃进了一个截然不同的世界一样。”凯瑟琳如是说。

赌瘾以其破坏力和吸引力脱“瘾”而出。对于滥药问题，人们大可将其归咎于药物的化学作用，并狡辩说上瘾是因为反复接触药物而对脑部造成了影响。但赌博会带来极端的人生灾难——有时可能更甚——在没有任何外部刺激神经的化学物质进入体内，事实上，也就是没有接触任何显著的“药物”的情况下。

“一开始你可能感觉飘飘然，非常冲动兴奋，”唐贤德-莱永说道，“一旦你上瘾了，你就会变得对一切都毫不在乎，进入一种对万物浑然不知的状态。”

归根结底，赌博问题就是一种瘾——一种不顾后果而持续发生的强迫性行为。嗜赌成性的赌客们倾家荡产，赔上了供孩子念大学的资金、他们自己的工作、甚至是他们的生活。他们所谓的生活，在周围的人看来，不过是完全一厢情愿、自私和极其具备破坏性的行为。

要理解赌博“为什么”和“如何”变得具有强迫性，关键是要认识到所有形式的上瘾都是一种“反常学习”(aberrant learning)。但是，上瘾对于我们常与学校联系在一起的“学习”，或是为了应付考试和尝试记忆定理的“学习”，并无影响。

然而，上瘾包含了许多与深度情绪学习有关的变化，那种能让初恋比起代数或是动词时态更难以忘怀的学习。从神经科学的角度上来说，学习是将经历相互联系起来并影响行为的脑部变化。情绪学习的一个重要组成部分，是对奖惩做出反应并将其与行动和环境联系起来的脑部回路变化。

对待上瘾的最佳方法可能是将其看作一种学习障碍－－当惩罚或是其他负面结果不再能阻止人们上瘾时，这种学习障碍就发生了。正如耶鲁大学研究员简·泰勒(Jane Taylor)和她的同事，在一篇关于药物上瘾的文献综述中所解释的那样，这些条件“增强对药物的正面学习和记忆的同时，抑制对药物带来的负面影响的学习”。赌博成瘾的赌客们的脑部扫描图表明，与药物上瘾相同的学习过程也在起着作用。

在唐贤德-莱永的个案中，尽管赌博让她千金散尽，让她失去了所有的朋友，让她变得抑郁甚至不止一次自杀未遂，她却并未因此放弃赌博。对于丢掉工作一事，她解释说是因为赌博开始侵占她的工作日。“在我的赌瘾最为严重的时候，我会在上班前、午休时、下班后都去赌博。简直疯狂透顶。我变得不受控制了。”

尽管人们将大部分时间都花在了辩论上瘾究竟是一种疾病抑或是一个误选，但是弄清楚学习是如何“跑偏”，是改进治疗、预防以及相关政策的不二方法。

神经科学 NEUROSCIENCE

“

上瘾改变大脑，却不是一种可以用药物治疗的疾病。事实上，它是习得性的，就像习惯一样。

Marc Lewis

神经科学家， 发展心理学和神经科学教授，著有《成瘾大脑回忆录》（Memoirs of an Addicted Brain）和《欲望生物学：为什么成瘾不是病》（The Biology of Desire: Why Addiction Is Not A Disease）。

上瘾习惯：是时候改变对待上瘾的态度了

Marc Lewis

三年前，我在我的博客社区做了一个调查：有没有人愿意同我说一说他们上瘾故事的始末，其中包括所有血腥的细节，来为我要写的书做准备。这本书会包含上瘾过程中大脑的变化，以及上瘾者们关于上瘾感受的主观叙述。有超过100人回复了我。两年后，我已记录了关于海洛因成瘾、冰毒成瘾、酒精成瘾、药物成瘾以及进食障碍的详细传记。我的书《欲望生物学》则于2015年发表。

关于上瘾我已经了解了很多。在20多岁的时候，我就曾同药物强迫症作斗争，并且最终失去了很多我所珍视的事物。但是后来我戒掉了，回到学校，拿到发展心理学的博士学位，并且在之后成为了多伦多大学的一名教授。有超过二十年的时间里，我研究孩童和青少年的情绪发展。然后在这之后的十年，我将研究方向转向大脑科学，因为心理学的宽泛笔触并不能很好地捕捉那些互动着影响我们性格的具体生物因素。当我重回上瘾，我是一个研究成瘾大脑的科学家。有关上瘾改变大脑的数据无可争议。我想要知道上瘾改变大脑的过程和原因，并客观且科学地理解上瘾，但在研究过程中我也不想失去了解它的主观性：上瘾是什么样的感受，戒掉它又是如何艰难。

挣扎，剧烈的努力，失败和最终的胜利，这些我自己这些年在上瘾中经历的感受，出现在每一个我搜集来的传记里。每一个人都流露出对上瘾痛苦的害怕和因之带来的羞愧。例如，唐娜描述了她引以为傲的作为一个药片小偷的天赋，直到她因为引起家庭成员的怀疑而在抽屉间被抓住。唐娜在洛杉矶的一家医院照顾重病的小孩，朋友和孩子们都认为她是圣人一般的存在，拥有着慷慨热心肠和才能。他们没有看到的是她对鸦片类止痛药的饥渴——她在工作后和周末用来给予自己的独特犒赏。

唐娜持续地从朋友和亲属那里偷走药丸，伪造医生处方，夺走她丈夫的止痛片供应来得到那珍贵的令人激动的药丸。她给出了强有力的让人信服的论据，说明从她高压力的生活中为什么自己值得这样的犒赏。最终家人通过安置在她继母卧室中的监控发现她的偷盗行为，这件事伴随着之后大规模的创伤，对药物中止的恐惧，以及之后数月的强化治疗。

唐娜和其他我聊过的形形色色的人所相同的一点，也是所有成瘾者发现成瘾疯狂且可怕的一点，是它持续性的力量，长到那药物带来的欢愉已经结束，长到那慰藉已经转化成延长的焦虑，长到他们已经向自己和他人发了誓，他们不会再继续下去了。就是那反复使得成瘾对于成瘾者、他们的家庭和他们寻求帮助的专家来说如此不可理解，并引发了一阵对于它到底是什么的狂热讨论。

有一个解释是，上瘾是一种大脑疾病。美国国家吸毒研究所、美国成瘾医学学会和美国医学学会将成瘾定义为一种关于大脑奖励、激励、记忆和相关回路的慢性疾病。这种定义不断出现在他们的网站、演讲和论文中，最近的一篇就是《外科医生关于酒精、药物和健康的报告》（2016）。这些权威警告我们上瘾劫持大脑，通过不断的强迫饮酒和使用毒品麻痹掉我们选择和自控的能力。在英国，医学杂志《柳叶刀》已经为脑疾病模型的傀儡支持者提供了一个论坛，不断声明政府关于“戒断症状，耐受和酒精相关性发作的解毒”的强调，暗示了理解成瘾的权威道路仍旧是药物治疗。

技术 TECHNOLOGY

“

无尽的信息轰炸使我们变成躁狂的信息上瘾者。它使我支离破碎，也有可能会使你支离破碎。

Andrew Sullivan

英国作家，编辑，当红博客写手，政治评论家，公开的同性恋者，现居美国。《新共和国》前编辑，政治博客的先驱，于2000年开始写博客，2015年宣布停止更新。

喧嚣的网络时代，何处安放自我？

Andrew Sullivan

我处于宗教信仰转换的见习期，正坐在马萨诸塞州中心地带一间宽敞的冥想厅中。此刻，我正将手伸进口袋摸我的手机。一名妇女站在房间之前，胸前举着一个篮子，她仁慈地微笑着，就像一个拿着捐款箱的牧师。我听话地上交了手机，在走回座位的路上却只感觉到一阵恐慌。如果不是所有人都在看着我，我可能就会立刻转身拿回我的手机。但是我没有这么做。我明白我接下来该干什么。

一年前，像很多瘾君子一样，我也曾有过一次自我崩溃的预感。整整15年，我一直是一名网瘾者，每天都在博客上频繁更文，甚至组了一个团队在高峰时间内每20分钟刷新一次网站。每天早上一醒来，第一件事就是刷网上的新闻，刷完这个网址刷那个，看完这篇推文看那篇，关注各种突发新闻和热点事件，浏览无数的图片和视频，跟上各种网络当红消息。

也就是说，我便是早期形态的“网虫”。随着时光流逝，我意识到我不再是一个人。脸书的出现，相当于让每个人都拥有了自己的博客和受众。越来越多人开始使用智能手机——使他们时刻能够关注热点消息，也使他们不得不持续地筛选、吸收和消化网络信息洪流，正如我曾经一度那样。推特以一种能够不断更新短文的形式，出现在人们面前。

我过去经常开玩笑说，如果有人被网络杀死了，那么我一定会是第一目击者。多年后，这个笑话早已烟消云散。在我博客生涯的最后一年，我的身体状况已大不如前。一年内我得过四次支气管感染，已经根深蒂固难以痊愈。假期，也只是难得的睡觉时间。甚至我做梦都会梦到每天用以更新网站的代码。当我越来越离不开网络的时候，我的朋友们也逐渐与我疏远了。我的主治医生再给我多一疗程抗生素的时候，终于忍不住说道：“你从艾滋病中幸存就是为了死于网络？”

过去的几个月，我意识到，像多数瘾君子一样，我正陷于一种否认的情绪中。我一直将网络生活视为我真实生活的点缀，它曾经也确实是的。没错，我每天都花好几个小时以无形之音和别人交流，但我的真实生活和真实肉体都还这儿啊。然而，当我变得不再健康、不再快乐的时候，我开始意识到，这不是鱼与熊掌可兼得的状态，而是水火不兼容的状态。

于是，15年之后，我决定要活在现实中。

研究 STUDIES

FREEPIK

医学 MEDICINE

毒瘾可以通过抹除记忆来治疗？

成瘾治疗的最大困难在于防止患者重新投入那些他们试图摆脱之物的怀抱。对于某些毒品，如冰毒、摇头丸和可卡因的吸食者来说，他们很容易一而再、再而三地回到毒品的怀抱，当疗程结束，患者毒瘾复发的几率非常之高。这通常是因为患者关于喜食毒品的记忆太过强烈，从而容易向诱惑屈服。然而，多亏了佛罗里达大学的研究人员，瘾君子们的绝望生活迎来了一线光明。

这项新研究使用一种只影响成瘾者的毒品成瘾反应记忆的药物，但即便试验已经在老鼠身上成功了，这项技术的面世至少还需要五年。

早先的研究发现，吸食毒品产生的记忆与平常的记忆完全不同。平常的记忆由肌动蛋白固定在人脑中，而那些由吸食毒品产生的记忆，它们的肌动蛋白一直处于不稳定的状态。

利用这些信息，研究人员制造了一种能够干扰肌动蛋白并阻止相关记忆产生的药物。但由于肌动蛋白与肌肉的正常工作以及心脏收缩密切相关，服用这种药物并不安全。因此，研究人员利用了一种叫做“非肌肉肌球蛋白IIB”的化学分子来使肌动蛋白在不影响肌肉工作的情况下起作用。这种新药，Blebbistatin（非肌肉肌球蛋白II型ATP酶抑制剂），能够扰乱非肌肉肌球蛋白IIB并抹除与毒品相关的记忆。

专业人士称这种药物只能抹除毒品记忆，并且效果最多持续30天。然而，如果新药顺利起作用，30天时间足够让上瘾者忘掉毒品带给他们的所有美好记忆，从而专注于恢复和建立新的生活。

神经科学 NEUROSCIENCE

抑郁症和成瘾的分子机制

当脑神经细胞相互交流时，会释放出一种叫做神经递质的信号分子，在细胞与细胞交接的突触起到化学信使的作用。它们在细胞表层与受体结合并被识别，从而把信号传递到其他的细胞中。大脑中那些使用神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁(GABA)的机制被认为在情绪、回报机制和精神健康方面起到重要作用。它们同时也和精神疾病，例如上瘾和抑郁症有着密切关系。

当神经递质被释放在突触间隙，完成了信息传递功能之后，它们必须被移重新吸收回细胞里才能结束信息传递的信号。这个移除过程由一种转运蛋白来执行。这种蛋白相当于细胞表层的“分子吸尘器”——它们把释放出的神经递质吸收回神经细胞中，以便再次使用。神经递质的运输在神经细胞的相互交流中起到非常重要的作用，但转运蛋白把它们运回细胞内却需要很长时间。奥胡斯大学分子生物基因学科，临床医学科和化学科合作的一个研究项目对神经递质（例如去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁，这些神经递质都使用相似的运输蛋白）运输反应的限速步骤做出了具体描述。

复杂又耗能的运送过程

水溶性的神经递质需要穿过脂肪细胞膜才能从细胞外被吸收回到细胞内。这是个非常复杂的过程，它面临着和试图混合水与脂肪一样的挑战。除此之外，细胞内的神经递质浓度原本就高于细胞外，这意味着这些运输蛋白必须反化学梯度运输神经递质，所以整个运输过程就会消耗更多能量（就像给自行车轮胎打气比放气需要更多能量一样）。推动神经递质运输的主要能量来自于和神经递质同步运动的钠离子。和神经递质相反，细胞外的钠离子远远高过细胞内，这说明神经递质是与钠离子通过协同转运的方式运输的。因此，确保整个运输过程不会因为缺少神经递质同步运转的钠离子而短路，或其他原因引起离子疏漏是非常重要的。

在这个运输过程中，首先需要一个神经递质在神经细胞外侧和两个钠离子在细胞内侧与运输蛋白结合。随后，运输蛋白就会发生构象变化——暴露在外侧的结合位点关闭，内侧的结合位点打开，由朝细胞外侧开放的“外向型”构象转变成朝细胞内侧开放的“内向型”构象，让神经递质能在细胞内侧被释放，从而完成将其由细胞外到细胞内的传送过程。这个过程结束之后，转运蛋白必须在没有神经递质和钠离子与受体结合的情况下自行恢复外向型构象，以便开始新一轮的运输。这个构象恢复过程就是整个反应中的限速步骤，这一步骤与神经递质发出的信号的持续时间有重要关联。换句话说，运转蛋白通常倾向于保持“内向型”构象。安非他明和摇头丸这类物质则利用运转蛋白的这个特征，将其困在“内向型”构象，甚至让其反方向运行，不仅导致突触间隙的神经递质（例如血清素）无法被吸收，同时还会从细胞内大量释放神经递质到突触间隙，让神经元信号持续传递，引起精神亢奋。

通过推导这类转运蛋白由内向型恢复外向型构象时的结构，它们是如何在没有神经递质和钠离子与受体结合的情况下自行恢复外向型构象这个问题现在迎刃而解。一个在转运蛋白中间部位，具有高度保守性的结构会旋转到神经递质结合口袋处并将其覆盖，同时还会扭曲钠离子结合位置。生化实验和电脑模型表明，正是这一活动让转运蛋白能够从内向型构象转回外向型构象，而且在这一结构回到其原本位置之前并不需要和钠离子结合。这样一来，转运蛋白只有在顺向运作的时候才需要钠离子，反向运作时并不需要与任何配体结合。除此之外，科学家还发现这一旋转结构上任何微小的变化都可以让整个转运蛋白失去作用。

这一发现让我们对神经递质运转蛋白的运作有了全新的认识，并且能够更加深入地了解那些与转运蛋白的不同构象结合的药物和毒品（例如抗抑郁剂，摇头丸和可卡因）是如何确保达到理想的效果，从而给治疗抑郁症，用药过量和戒除毒瘾带来了新的希望。

主编/策划/排版：EON

翻译：巧酱，黄玉杰，赵一鸣

罗杏红，Olli，D，方八一，Rebecca

神经现实

大脑 心智 认知

未经授权禁止转载

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