安慰剂效应的神奇力量

医学 MEDICINE

这是真的——安慰剂效应完全就在我们脑中，真实又确切。

Javier Zarracina

BRIAN RESNICK | VOX

在过去的几年里，医生们发现了一个令人困惑的趋势：越来越少的止痛药能通过安慰剂双盲对照测试，它们都在这个测试药物效果的黄金标准面前败北。

在双盲测试中，不仅是病人，连医生都不知道谁服用的是有效药，谁是安慰剂。测试结束时，两组人员将进行对比，如果那些服用了有效药的病人比服用了安慰剂的病人有更大的改善，那么这个药物就是值得在临床上使用的。

当研究人员开始仔细查看止痛药的临床实验时，他们发现，在1996年平均有27%的病人认为新药相对于安慰剂来说，能有效地减轻他们的痛苦，而到了2013年，这一数字减少到了9%。

麦吉尔大学的疼痛研究员杰弗瑞·墨吉尔（Jeffrey Mogil），与其他研究员共同发现了这一现象[1]，他解释道，以上种种并不表示我们的药物正在变差，而是“安慰剂的效应随着时间的迁移正在变得越来越强。”不过这一现象只发生在美国，而且这一现象不仅仅只在止痛药上愈演愈烈，在抗抑郁药物和精神治疗研究上，安慰剂的效应也在不断变强。

“安慰剂效应在所有的学科里都是最有意思的现象，” 墨吉尔说，“它正好就在生物学和心理学的分界线上”，而且它受到与医学相关的各种事物的支配，从我们看到的各种药物广告到临床试验，我们和医疗服务提供者之间的任何交流，都会影响它。

科学家们在过去超过15年的时间里，都在详细研究这一复杂的分界点，他们发现，小糖丸要比我们过去想象得更奇妙也更有用处。通过新的安慰剂科学，我们正在更好地理解为什么针灸和灵气疗法这些替代治疗能帮助一部分人。而且，它还能让我们在未来的某一天里，减少止痛药的剂量，进而解决目前正席卷美国的鸦片危机[2]。

最有指导意义的是，科学发现，既然我们无法将药物和安慰剂效应区别开来，我们为什么不利用后者来造福人类呢？

安慰剂的效应不是单一的，而是一系列重叠交互的心理现象。

信念是人类历史上最古老的良药。

上千年来，医生、护理人员和治病术士深深了解到，虚假治疗是专门给快乐的人使用的。托马斯·杰弗森（Thomas Jefferson）本人就在安慰剂效应下获得奇迹般的效果。 杰弗森在1807年的时候写下了这样的句子：“ 我认识的最成功的一个外科医生向我保证，他服用的面包胶囊、有颜色的水和山核桃木炭粉加起来要比他吃过的药加起来还多呢。这就是个虔诚的谎言。”

而现在，安慰剂（placebo），这个在拉丁文中表示 “我要快乐” 的意思的糖丸，并不仅仅只是一个虔诚的谎言。

哈佛大学的泰徳·卡普查（Ted Kaptchuk）是世界上公认的安慰剂研究专家，他在最近的一则采访中对我说[3]，研究安慰剂效果就是在 “寻找我们通常在药物中没有注意到的东西”， 我们往往都会因为良好的药物和服用步骤而忘记了这些无形的效果。安慰剂效果是与一个药物相关的所有其他东西的替代标志，比如仪式、象征和医生和病人之间的交流。

而且安慰剂效应不是单一的。 已退休的美国国立卫生研究院的生物伦理学家弗兰克林·米勒（Franklin Miller），曾编辑了关于安慰剂的一卷资料，他说，“安慰剂效应是不同现象的集合，但我们却只用安慰剂一词一笔带过，迟早有一天我们会抛弃掉这个名词的。”之后，他还明确地指出了安慰剂的每个组成。

安慰剂效应谱系庞大，小到常识，大至难题，都与安慰剂效应有关。让我们从最简单的那个开始吧——

1. 均值回归*

*均值回归（Regression to the mean）指第一次测量得的结果比较极端的话，第二次的结果就会更接近平均值。

当人们开始去看医生或者进行临床试验的时候，他们的症状估计已经十分不好了（不然他们为何要四处求医？） 。但在生病的一般情况下，症状都会自己变好。举例来说，在多例抑郁症的临床试验中，研究人员发现约三分之一的病人在没有服用任何药物或者安慰剂的情况下，自己就痊愈了。换句话说，时间本身，就是一种具有治愈力的安慰剂。

○ 糖丸儿和活性药物都能改变病人们对症状的感受。

2. 确认偏见*

*确认偏见（Confirmation Bias）指当我们在主观上支持某种观点的时候，我们往往倾向于寻找那些能够支持我们原来的观点的证据。

病人们在治疗时都希望能变得更好，所以他们会改变他们的关注点。于是他们会更留意他们在变得更好的诸多迹象，而忽略病情加重的征兆。（哈梭效应指出：当我们被注视着的时候，我们会改变我们的行为。）

不过就像我们前文所说，安慰剂效应远不仅仅只是偏见，它还有:

3. 期望和学习

安慰剂效应是我们通过因果关系而习得的。当我们服用活性药物的时候，我们通常都会感觉到好多了，所以当我们服用安慰剂的时候，我们就会重新调用和再创造这段记忆。

罗娜•克洛卡（Luana Colloca）是玛丽兰大学的外科大夫兼研究员，她就曾进行过一系列关于上述效应的研究。而这些研究一般都使用这样的套路: 她通常会将一个被试与一个电刺激机器相连，然后施予电流刺激。对于会造成疼痛的强电流刺激，她会同时在屏幕中闪现红光给参与者看，而对于轻微的弱电流刺激，被试则观看到的是绿灯。在实验结束的时候，当被试看见了绿灯，哪怕电刺激阈值被设定到了最高的强度，他们也只会感觉到轻微的疼痛。

由此可得：我们会不断地对自己暗示，应该怎样应对疼痛，而对于药物来说也是一样，我们从环境中获得暗示。

吗啡是一种直接作用于大脑中的神经化学受体的有效药物，服用吗啡能让我们对之上瘾，但是，当我们知道自己正在服用吗啡，而且是一个专业的医生给我们服用时，它的麻醉作用也会因此增强。

研究表明，如果术后止痛药的供给是在病人未知的情况下通过隐藏的机械泵进行的，比起护士在他们面前给药，药量要多一倍才能达到后者的效果[4]。所以意识到我们正在使用止痛药这个事实，似乎能影响到我们对止痛效果的感知。

○ 如果光明正大地注射吗啡，疼痛的缓解会更强烈也更快速。 | 柳叶刀：神经病学

该研究同时也指出，医生们只开刀但不做任何改变的假手术甚至要比药物具有更强的安慰剂效应。 2014年出版的一篇关于手术安慰剂的系统综述指出[5]，假手术在75%的情况下都会促进改善。而对于缓解疼痛的外科手术，一份荟萃分析发现[6]，真手术和假手术带来的结果没有显著差异。

除了安慰剂效应，还有反安慰剂效应，即负面的期望会让人觉得更糟糕。一些研究者认为这就是无谷蛋白饮食风尚流行的根本原因。人们形成了这样一种观念，就是认为吃含有谷蛋白的食物会让他们不舒服，久而久之，哪怕他们的身体不会对谷蛋白敏感，他们在含有谷蛋白的事物时，也会觉得不舒服。

4. 药理反射

故事从这里开始变得有点奇怪了——

克洛卡完成了许多如下的实验：她让病人连续数日服用药物来缓解疼痛或治疗帕金森病症，然后在某天偷偷地将药物换成安慰剂，而让人惊奇的是，病人们仍然感受到了药效。

在第五天的时候，安慰剂好像激发了大脑中真正药物所作用的相同区域。 “ 你能看见与慢性疼痛与慢性精神疾病相关的大脑位置”，活跃得好像服用了真正的药物一样。举例来说，克洛卡发现，在帕金森病人脑中的单个神经元仍然对安慰剂有反应，就好像在这种情况之下，安慰剂是真正的治疗帕金森病的药物一样。

○ 大脑能学着将吃药这一行为和舒缓的感觉联系起来，然后当真药被替换成了安慰剂时，大脑仍能产生相同的化学物质。

这到底是怎么回事？ 很简单，学习罢了。这就好像巴弗洛夫的狗学会了将铃声和食物联系起来，在听到了铃声之后，就会开始流口水，而我们的大脑，则是学会将吃药的行为和舒缓联系起来，于是在我们吃药的时候，大脑就会产生各种化学物质，来让我们觉得好一些。

上面说到的药理反射只有当药物能作用在大脑能自然进行的过程时才有效。米勒说： “ 我们能反射疼痛缓解这一过程是因为机体内本就存在这一机制。止痛药能激发脑内鸦片系统，所以服用一枚我们认为是止痛药的药片，就能激发这个系统( 来缓解疼痛) 。”

有研究也表明，安慰剂效应远不止于大脑。

○ 研究人员就曾用风味饮料来训练安慰剂的免疫反射。

在2012年的一项研究中[7]， 被试们连续几天同时服用一杯饮料和一粒含有免疫抑制剂的药物。在他们不知情的情况下，研究人员将药物换成了安慰剂，发现被试的身体已经学会将喝饮料和白介素的减少生成联系了起来。白介素是我们免疫系统中的关键蛋白质，由大脑之外的许多细胞生成的。

克洛卡表示，像这样的许多结果都表明，“ 我们说的其实是一种神经生物学效应” 。

5. 社会学习

当被试看见其他病人在接受了安慰剂治疗（如前文提到的电击实验）之后疼痛缓解了，他们会在与电击机器连接在一起时，产生更强的安慰剂效应。[8]

6. 人类纽带

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome）是一种非常难以治愈的疾病，患者会有难受的胃痉挛，而目前尚无有效治疗方法。同时，医生们仍不清楚其背后的生物致因。

这种病有时被称为 “妄疾” ，或是那种当其他的诊断都不服合时，才给出的诊断。 在2000年早期的时候，哈佛大学的泰徳·卡普查克和其同事开展了一项实验[9]，旨在判断一些常被忽略的感觉，如温暖和同理心，能否让患者感觉更好些。

在实验中，206名被试被分成了三组。第一组被试接受了假的针灸治疗，但是治疗师不停地询问患者的生活和烦恼，并在患者分享了他们的痛苦之后，对患者说：“ 我能体会到肠易激综合征给你带来了多少痛苦”  ；第二组被试只接受了假治疗，而且治疗师并不怎么和患者交流。 在第三组中的患者则是被放逐在等待治疗的列表上。

○ 提供关怀的人能够产生更强的安慰剂效应，这是冷漠的人所没有的。

温暖友好的针灸师能更好地缓解疼痛。该实验总结道：“ 这些结果表明，温暖、同理心、交流和饱含积极期望的话语能显著地影响临床结局。”

○ 处在 “加强” 状态之下的被试受到了提供关怀者们更多的关注，在为期三天的试验之后，比起只正常参加治疗的和处在等待列表上的被试，他们获得了更好的临床结果。| 英国医学杂志

这可能是安慰剂的最不为人知的元素了：安慰剂效应和药丸本身没有关系，而是和服用药物的环境、给你药片的人，以及仪式和与之相关的遭遇有关。

安慰剂的作用和局限

安慰剂似乎对症状有着极强的影响，而这影响力是处在肉体和精神之间模糊的边界的。

在一份2010年发表的系统综述中[10]，作者整理了202例安慰剂组与无药组进行对比的药物试验，发现安慰剂组在疼痛、腹泻、哮喘和恐惧症上有显著的疗效，但在吸烟、痴呆、抑郁*、和焦虑上却有着完全不同的结果。

（*关于抗抑郁药物的单独文献回顾发现安慰剂对比完全没有治疗，确实存在一定的效果。）

科罗拉多大学波尔得分校的托尔·瓦格（Tor Wager）说道， “看起来安慰剂利用的是我们所进化而得的心理和大脑过程。举疼痛为例，如果踩到了尖锐的东西，脚就会感到疼痛，那你会有什么反应呢？如果你正在狂奔远离危险，你肯定不会想要感受到这样的疼痛，而是继续前进。”

让我们换一种方式来思考：安慰剂改变的是我们对待症状的体验，而不是改变其内在的原因。

一份2011年的研究详细阐述了这一思路[11]。在实验中，哮喘病人被随机分为三组：第一组接受吸入沙丁胺醇*治疗，第二组吸入安慰剂，第三组接受的是假的针灸治疗（即针在它们碰到皮肤之前即已收回），而第四组什么也没得到。该研究使用两种标准来衡量病人们的肺功能：病人自我报告和客观的肺功能检查。

*沙丁胺醇（salbutamol），一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药。

如果我们专注于病人的自我报告，那么我们会发现安慰剂、沙丁胺醇和假针灸具有同样的效果。

然而客观的检查却发现，只有沙丁胺醇能改善呼吸（使用用力呼气量FEV作为肺功能测量指标）。

以上实验并不意味着使用安慰剂的病人自报的症状改善毫无意义，对于大多数疾病，患者更乐意将疼痛消除。

“像癌症，甚至是心脏病， 所有这些能客观测量的疾病都有不能【客观测量】的要素在内。”卡普查说到。而这些症状才是使用安慰剂进行治疗的最主要目标。

安慰剂只能改善大脑可以调控的症状。 “我们所能反射的生理过程是有限的。”米勒说道。举例来说，我们不能反射出化疗的治癌效果，因为我们的身体并不能产生治癌的化学物质。

有证据表明安慰剂确实可以在大脑中释放出类吗啡物质分子。

在过去的十五年里，科学家们观察到安慰剂在脑中具有重要的作用，这是该领域内极其有趣的发现。

“当我开始学习安慰剂效应的时候，它看起来就像魔法一样，因为在某种程度上，我们的大脑模拟了药物反应，” 瓦格说道， “在最近的15年里，神经科学家正一步步拉开帷幕，探索产生安慰剂效应的神经原理，而这是我们领域内最大的变化。”

研究人员发现，安慰剂能促进脑中的类吗啡物质以及其他内啡肽（大脑中能减少疼痛的化学物质）的释放[12]。还有研究表明：

• 如纳洛酮[13]等能抵消类吗啡物质效果的药物，也可以抵消安慰剂效果，这表明安慰剂确实在大脑中固有的疼痛管理通路中起到作用。

• 中脑导水管灰质是大脑中负责疼痛管理的关键区域，在安慰剂的作用下，该区域的活动增加。而脊髓中感受疼痛的区域则在安慰剂的作用下活动减弱，这表明在安慰剂的作用下，我们疼痛的感觉和我们对它的感知都减弱了[14]。

• 然而，对于阿兹海默症的患者来说，安慰剂的效果就较不尽人意了，这或许是因为他们脑中负责调控对世界的主观感受的额叶退化了。

瓦格说，我们对这一切过程的理解离真相还太远。举例来说，科学家们还未能完全理解大脑如何处理疼痛，在安慰剂效应中发挥作用的大脑区域同时也与情绪有着关联，所以我们还不能知道安慰剂究竟是减弱了我们对疼痛的感觉接受，还是我们处理疼痛的过程。（此外，像在许多神经科学的研究中一样，一个脑区可能会在某项实验中 “发亮”，但是去理解这究竟是怎么回事非常困难。）

瓦格说：“所以事实上，从这些研究中能总结出: ‘安慰剂会影响我们对疼痛的感受’， 疼痛对我们来说有什么意义呢？这就要取决于疼痛通过什么通路产生，这对于安慰剂来说至关重要。”

哪怕你对人们说他们正在服用用于治疗疾病的糖丸，他们也会觉得好多了。

在卡普查投入安慰剂效应研究的数十载光阴之中，有一样事情总在不停的困扰着他：欺骗。长久以来，有关安慰剂的研究依赖于双盲实验，但这保证了科学严谨性的实验却让病人们对真正在服用的东西一无所知。

“在5年以前，我就对自己说，‘我实在是受够了要用欺骗和戏弄别人的方式来做的研究了！’” 他说。

所以他想要亲眼看看：在他已经告诉了病人他们在服用安慰剂的前提之下，他是否还能引发安慰剂效应呢？

他独创的随机对照试验发现，给患者服用标注出来的安慰剂（经过医生认证了的糖丸），能改善某些最难治愈的慢性病症状[15]，比如肠易激综合征和腰间盘疼痛[16]。他不禁好奇，慢性疲劳这种难以定义、难以治愈但是让人饱受煎熬的症状，是否会是未来研究的一个好的方向。

他说： “我们的患者觉得这太疯狂了，医生们也觉得我们疯了，不过我们还是义无反顾，也开始得到好的结果了。”

卡普查的研究给安慰剂效应增添了几笔魔幻的色彩，举例来说，他认为安慰剂效应并不需要病人们对未来抱有积极的期望才能发生。 他说，“我所有的病人在之前都至少都已经见过十个医生了，他们对于痊愈这件事本来就已经不抱任何希望。”

克洛卡对于他的结果有另一番解读，她认为信念和期望是不一样的，所以尽管这些病人们对于药丸是否有用已经不抱希望了，但是他们的潜意识里或许仍在盼望着痊愈。

她说，这或许是因为，他们的身体知道服用药物会带来什么样的效果，而这样的反射记忆已经扎根在他们的记忆深处了。这些记忆必然就是唤醒他们大脑中的止痛效果的期望，而他们并不需要知道整个过程是怎样发生的。

也有医生想知道，安慰剂的效果，是否也能整合到主流药物之中呢。

在文章中我采访到的研究者们都积极地认为，这些发现能够用于临床之中。我们未来还有很长的一条路要走，但是有许多发现相比其他却非常容易就能实施。比如，我们可以从提醒医生开始，告诉他们，变得热情和体贴，就能很好地缓解病人的疼痛。

克洛卡想知道安慰剂效应是否能利用起来，让无数患有慢性疾病的人们，能有服用低剂量的鸦片治疗一样的治疗效果，却不用承受后者带来的低效和致命的危险[17]。

美国国立卫生研究院的米勒说，现在就将安慰剂作为处方来缓解疼痛和减少实际药量还操之过急，举例来说，大部分相关的试验都是短时性的，而且被试都是健康的志愿者而不是真正的病人。

他说：“我们仍处在迷雾之中，有太多东西我们还一无所知。”比如副作用：就像安慰剂可以模拟药物一样，它同样也可以模拟副作用。 “ 而我们还没有做过类似的研究，来判断我们是否能在减少副作用的障碍的前提下，保证一定的治疗效果。”

卡普查认为，总体来说，科学家们长久以往都把安慰剂当作生产好药物的道路上必须铲除的绊脚石，但是事实并非如此。 他说 ：“ 安慰剂不过是药物在其中畅游的海洋罢了。我希望有一天能看到我的研究成果，将医学的艺术变成医学的科学。”

参考文献：

[1] Pain. 2015 Dec;156(12):2616-26. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000333. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain.

[2] https://www.vox.com/science-and-health/2017/3/23/14987892/opioid-heroin-epidemic-charts

[3] https://www.vox.com/science-and-health/2017/6/1/15711814/open-label-placebo-kaptchuk

[4] Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):679-84. Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson's disease.

[5] Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review. BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g3253 (Published 21 May 2014)

[6] http://bmjopen.bmj.com/content/5/12/e009655

[7] PLoS One. 2012; 7(11): e49477. doi:  10.1371/journal.pone.0049477. Placebo Effects on the Immune Response in Humans: The Role of Learning and Expectation

[8] Pain. 2009 Jul;144(1-2):28-34. doi: 10.1016/j.pain.2009.01.033. Epub 2009 Mar 10. Placebo analgesia induced by social observational learning.

[9] http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC2364862/pdf/bmj-336-7651-res-00999-el.pdf

[10] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003974.pub3/abstract

[11] Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma. N Engl J Med 2011; 365:119-126July 14, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103319

[12] http://www.pnas.org/content/104/26/11056.full

[13] Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Published in

Neuron, January 1970. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.07.014 

[14] http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273%2809%2900543-1

[15] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015591#pone-0015591-g002

[16] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015591#pone-0015591-g002

[17] https://www.vox.com/science-and-health/2017/7/7/15792188/placebo-effect-explained

Brian Resnick

Vox科学记者，曾为《大西洋月刊》、《国家杂志》和《大众机械》撰稿。

翻译：何宗霖    校对/编辑：EON

原文：The weird power of the placebo effect, explained 

上一期

我们骑跨赤裸的神经元，剥去它们的鞘，直至生命最幸福的时刻和最深刻的亲密关系。

近期热门

心理学

真实的自我：善变的人格

我们人格的改变会发生在任何时候。

神经科学

以“舌”视物：我们能为人类创造出新感官吗？

感官替代设备开始为视觉和听觉障碍者提供帮助，但其前景远不止于此。

哲学

柏拉图式非理性：关于认知偏见的古典哲学

柏拉图对行为经济学和认知偏见知道多少？几乎全部。

哲学

艺术又终结了吗？

OWEN HULATT

神经现实 | 大脑 心智 认知

神经现实是公益的科普翻译小组，致力于译介神经科学、认知科学和精神病学领域内的深度文章和前沿研究，并关注生物、医学、哲学、技术和社会的发展。