引燃的大脑
神经科学 NEUROSCIENCE
引燃假说认为，像抑郁、双相障碍、创伤后应激障碍这类精神疾病，病人每次病发后神经都会更脆弱敏感。
Illustration by Ashley Mackenzie
ELIZABETH SVOBODA | AEON
当27岁时的我第一次患上抑郁症时，最令我意外的是那轻薄的肉体感觉。当我漫不经心地想活动活动手脚时，它们却像哑铃一样麻木地悬垂着，而我的知觉也一样钝化了。来自外界的信息就好似透过了彩色玻璃的窗格，像层层的波浪让人难以分辨清楚。
经过几个疗程效果不明显的认知行为疗法(CBT)后，我最终屈服并开始尝试服用氟西汀（药名叫百忧解），氟西汀完全解决了我的抑郁，这种感觉就像洗礼后重生。我穿梭于各大百货商场里，试穿各种新衣服，脱胎换骨的我已经准备面对全新的生活了。我认为（或者说我强迫着自己认为）这些突然降临到我身上的精神肉体的迟钝折磨都是一次性的，是个意外。（而事实上，成千上万人在他们的一生之中，经历的也只是一小段抑郁的时期。）
但对我来说，这个被一位心理学家兼作家安德鲁·所罗门（Andrew Solomon）称做午间恶魔的疾病却再次袭来了。就在我生完第二个儿子的时候，它剧烈地降临了，带来了迟钝的四肢和灰暗的景观、强逼自己咬下一口食物时的反胃，以及当焦虑蔓延时耳朵里听到的自己的血咕噜咕噜流的声音。因为我知道抑郁症就是一匹黑狼，所以这一次我迅速采取了行动，继续接受谈心疗法并寻找新的氟西汀处方。
在给我新的处方的时候，我的心理医生还给了我这样一个建议：永久使用氟西汀。他表示这样可以避免避免抑郁发作进入后续阶段，对我的长期健康极其重要。他的建议似乎与我听说的一个正在发展中的抑郁症的医学概念一致，即引燃假说。就好像一个容器每次落下都会产生更多的裂缝，这个理论说的就是：像抑郁、双相障碍、创伤后应激障碍这类精神疾病，病人每次病发后神经都会更脆弱敏感。所以，疾病会越来越快地进入晚期，也越来越不需要刺激就会发病。而阻止这一趋势的关键就是在疾病有机会发生之前阻止疾病的发生。
多年前当我第一次听到引燃理论的风声时，我觉得这简直是我这段时间内听到的最沮丧的事情了。之前，我还以为我早已将抗抑郁药物从我生活里永久地清除，但现在，我却得不情愿地接受我可能要像糖尿病人需要维持胰岛素摄入一样永久地服用它们。
但现在，尽管我害怕极了，我还是迫切地想问问医生关于引燃的问题。是不是真的每当抑郁发作一次，我的大脑就会变得对后续的疾病变得更加敏感？他表示我应该严肃考虑前景，而现阶段预防是最重要的。我的选择突然就变得对比鲜明了起来：一是长期服用抗抑郁的药物，接受它带来的副作用和耻辱，另一则是冒险让疾病继续发展，毁灭我的精神。
在神经科学中最直观显眼的比喻莫过于引燃了。生火人周知，独有树心之木不易点燃，但若将细枝残叶覆与其上，则原木燃。心理健康专家，尤其是精神病专家，谈到某些病人就像是被创伤性经历或者之前疾病的发作“引燃”了一样。就像专家们的比喻一样，他们看这些病人就仿似缓慢燃烧着的火圈，时刻警觉着能使它们爆发的蛛丝马迹。
引燃的理论轮廓初次显现不是在精神疾病上，而是在一种叫做癫痫的神经疾病。20世纪60年代，耶鲁大学的两位生理学家，何塞·狄卡度（ José Delgado）和曼纽尔·瑟维拉诺（Manuel Sevillano）在猫身上用电击引导出了轻度癫痫，并发现刺激引导的次数越多，实验猫的癫痫越严重。
在接下来的十年间，滑铁卢大学的生理学家格雷厄姆·戈达德（Graham Goddard）将此项实验拓展在大鼠身上，并发现实验动物的癫痫程度会随着每次诱导而增强。在经过一系列诱导后，大鼠更易发生新一轮的癫痫：实验前对大鼠没有威胁的电刺激，用在实验后大鼠上却能产生强烈抽搐。控制癫痫发作的大脑通路持续活跃，而这种持续性活跃似乎让这条通路愈发敏感流畅。戈达德把这一独特的递增过程叫做“引燃”，“引燃”也同样适用于自然发生的癫痫。此后，建立在人类和动物实验基础上的有关临床证据大量积累，引燃一词已在神经病学家的癫痫研究进程中被广泛接受和使用。
华盛顿大学的精神病学家罗伯特·波斯特（Robert Post）第一次将改良的引燃理论用在精神病学领域。在20世纪80年代末期和90年代早期，波斯特和同事们发现，情绪失常总是遵循着某种可预测的发展顺序。当疾病的第一阶段发生，病人往往是发生了不顺意的事情，例如离婚、失业和癌症。但连续发作的疾病往往不是由坏事的发生而导致的，并且这样的疾病会发作得越来越频繁。波斯特还提出：活跃性疾病可能会刺激大脑，使其在未来更易产生抑郁。
波斯特在探究引燃对癫痫的影响上殚精竭虑。所以也只有他自然地想到借用比喻来描述与抑郁相关的一系列精神失常，如躁郁症、创伤后应激障碍、躁症以及郁症。“引燃模型的诞生帮助我们认识了疾病的潜伏发展、展现和演变。”1988年他在《纽约时报》上这样说。自此，波斯特发表了大量论文来支持引燃理论，他认为引燃理论有助于探明（如果成功的话）可被阻止的可预测神经过程。他写道：“在适当的心理和药物治疗干预下，疾病的发展是可以预防的。”
即使波斯特的引燃声明掷地有声，研究者们仍不能完全理解驱动引燃过程的生物机制。但已经有足够的证据能使研究者们对此有一个大致的理解。有相关研究表明情绪失常可能造成大脑渐损。抑郁症人群普遍有大脑海马体萎缩的症状（海马体是大脑管理记忆和情绪的区域），并且萎缩程度与抑郁次数和抑郁时长成正比。这表明每一个连续的抑郁都会造成一定程度的细胞损伤。
那么这种损伤由什么机制来控制呢？研究人员一致发现，当抑郁发生时，以皮质醇为代表的应激激素超负荷生产。这种明显的激素反应貌似能帮助病人逃离痛苦，比如说，可以摆脱大草原上的狮子。但如果这种应激反应在抑郁中持续发生，就属于疾病了。
当下丘脑继续引导机体快速生产皮质醇时，白细胞释放大量细胞因子（细胞因子是一种引导包括大脑在内的机体各组织发炎的蛋白质）。两种物质都能触发细胞死亡，这也正好解释了为什么复发性抑郁症人群的下丘脑体积总是比较小。高水平皮质醇能降低大脑产生脑源性神经营养因子（BDNF），BDNF可以促进神经元的生长和死亡。当BDNF水平过低，脑细胞会死亡。“抑郁总是递进的，发作阶段的时间越长，生理结构上的异常就越大。研究抑郁就是一天又一天与危害患者的疾病做斗争。”布朗医学院的精神病学家彼得·克雷默（Peter Kramer）在《抗抑郁》（Against Depression）一书中写道。
此种依次积累性的脑细胞损伤提高了未来的复发率。海马体缩小的越厉害，其控制应激激素释放的能力就越弱。时间久了机体的正常应激反应机制就会被打破。
他们曾经历的轻微挫折或拒绝都能使其骤然陷入极度抑郁。
2015年，加拿大皇后大学的一组研究人员在观察经受了压力和抑郁的人群后发现，当进行五分钟即席演讲时，他们体内的皮质醇激素水平几乎没有改变。（当健康的被试做难事时，他们体内的皮质醇水平会升高，然后迅速回归正常。“我们观察到了这个迟钝的变化。”皇后大学团队的一名研究员，心理学家凯特·哈克尼斯（Kate Harkness）这样说。抑郁人群的皮质醇释放异常，说明控制产生强劲应激反应的生物机制已经完全被打败。“或者说，它烧坏了。”当这种情况发生时，人们可能更不会处理生活压力，某种程度上是因为应激激素的释放不如之前规律。总的来说，人们往往会更脆弱、更“易被引燃”，他们曾经历过的轻微的被拒和挫折都可能使其突然陷入极度抑郁。
压力如何成就我们，又如何摧毁我们？
压力在我们的体内暗涌流动，一生当中都在破坏身体和大脑，造成毒性影响。
— BRUCE S. MCEWEN
哈克尼斯也怀疑是不是各种心里联想驱动了引燃过程。例如，之前已经抑郁的人可能养成了没有用处的深思的习惯（像牛反刍一样过度纠结于某些问题），或者习惯性地因为以前的错误来惩罚自己，这两者都会使得身体进入一个延长的“战或逃”模式。“抑郁和压力的反复发作会加强人们对自己的负面信念，如‘我很没用，我是个失败者’，而这种情况会越来越严重。”哈克尼斯说道。一旦这种认知习惯建立起来，新的刺激轻松地就能触发级联的应激激素释放和细胞死亡。“而仅仅只是想到这些刺激源这个动作就足以引起这一系列的反应。”
而基因可能也参与其中。有明显情绪异常基因史的人可能生来就是“预引燃”的状态：就是说，在引燃的连续周期上，这类人的抑郁第一阶段发生得更早，并且要使他们触发第二、第三阶段抑郁跟其他人触发第八、第九阶段的抑郁一样容易。（因为我家也有抑郁病史，所以我在想我是不是也属于这个范畴。）而且据最新消息，波斯特和其他研究员们发现疾病的每一阶段都刺激了表观遗传变化从而改变基因的表达，但并不是改变基因的DNA密码子；这些改变可能会阻止控制脑细胞生长的基因发挥作用，从而使人们更易旧病复发。
译者注：表观遗传学研究的是在不改变DNA串行的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化；所以表观遗传学变化即基因本身没有改变，但是基因的表达改变了。
如果引燃理论真的有价值，那其中最重要的价值恐怕就是终止疾病的引燃过程了，而氟西汀这类抗抑郁药物就可能有望实现这一点。服用选择性血清素重吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）的人群往往BDNF水平高（BDNF是促进脑细胞生长分化中最重要的蛋白质）。而对已经服用抗抑郁药物三年的人来说，海马体往往显著扩大。这些发现表明以氟西汀为代表的SSRIs 药物不仅预先制止了对大脑的伤害，还促进了神经元生长，逆转了先前持久疾病的伤害。
尽管关于引燃假说的各个要素都能自圆其说相互补充，但比起铁定的生物真相来说，它更属于一个理论框架，这其中还不乏许多对其质疑者。2015年，美国印第安纳州圣母大学的心理学家萨曼莎·安德森（Samantha Anderson）和同事们在一篇引燃分析中总结道：在单相和多相抑郁的人群中，疾病阶段发作的间隔时间不一定像引燃理论预测的那样依次递减。另外，有许多经常治疗情绪失常治疗专家，他们以自身经验得出来的结果也与引燃理论不符，即：情绪异常的病情发展并不总是递增的。但我的心理医生表示：“这并不是我的临床经验。” 他对我说，如果我表达了一丝害怕的话，我那已经引燃了的大脑就会更容易屈服于疾病，直到我到达慢性抑郁的荒原之上。
尽管她的话让我消除了疑惑、感到了心安，但她的安慰却又似乎与她之前给我的建议自相矛盾。她建议我进行长期药物治疗，不仅可避免复发的高风险，而且也可能修复先前抑郁所造成的细胞损伤。无论是什么在神经和心理过程中起作用，最终的统计学结果是有说服力的。牛津大学的心理学家约翰·格迪斯（John Geddes）和同事们在分析31个不同的随机药物试验时发现，在疾病的一个阶段后继续使用抗抑郁药物能降低70%的复发率。基于这个实验，从疾病的任何阶段开始治疗12到36个月，这种疗效都能保持稳定（换句话说，用安慰剂干预的对照组有41%的实验病人在初次发作后复发了，然而在用抗抑郁药物干预的实验组，这个数字是18%）。
就在我思考我的医生的观点的不同之处时，我开始思考或许这两个观点都有可取之处。引燃假说和抗抑郁药物能阻止疾病恶化，这两者都毋庸置疑，难以推翻。但如果这些药物（例如氟西汀）并不是能阻止引燃过程的唯一方式呢？如果资深治疗专家可以通过教病人对抗负面情绪、避免沉思来阻止疾病恶性循环，那就能解释他们在病人身上观察到的好转迹象，例如抑郁病人发作了一次两次或者三次，后面就不发作了。至少，有研究表明谈话疗法能和药物治疗一样能导致人脑中的生理变化。不管治疗专家是否支持引燃假说，他们的心理疗法和药物疗法都是阻止疾病引燃加重的堡垒。
像人们描绘化疗舰队穿过血管消灭癌细胞一样，我想象着我的大脑随着新细胞一点点萌生而慢慢痊愈。
或者不仅是堡垒，假如以克雷默为代表的心理学家们是对的。当人长时间健康时（比如说，十年没有发作抑郁），神经修复能使大脑恢复到原来的状态吗？哈克尼斯表示，对于反复抑郁而后进入长期缓解期的病人，至今还没有研究能追踪到其大脑中的变化。但基于自己的经历，她认为只要治疗方式得当，即使是多发性抑郁的病人，大脑和心智都能恢复如常。她说，“我认为真的可以“痊愈”，普罗大众能受益于防范抑郁的经验。而这些病人能从生活中对抗压力的经验中获益并且能够很好地处理它们。“
在考虑着是否要长期服用氟西汀的同时，我也在努力学着如何正确地应对压力。我每一两周都会去找心理医生做认知治疗，也的确减缓了我的恐惧担忧。我也正在研读1980年大卫·伯恩斯（David Burns）的《缓解情绪》（Feeling Good），这本书引导读者通过调节认知来应对抑郁。然而，尽管我已经开始了定期治疗，但我还是不能动摇在过去抑郁已经战胜了我的这一想法。所以，最后还是决定要继续接受氟西汀结合其他必须治疗的综合治疗方式，而这可能是阻止我已经引燃了的疾病的最佳选择了。
这不算是个直接的决定。对比用药前，用药后的我感受到了一种我从来没有体验过的情绪稳定，我没有那么容易被激怒了，也不会因为一些小烦恼而感到压力大。但我担心的是，在把过去的情绪低谷一次性清理的时候，我可能也封锁了到达情感高峰的路，而这也是广大SSRI服用患者都在关注的问题。我同时也了解到，因为SSRI这类药物在上世纪80年代才出现在公众视野中，所以目前仍没有确切说法能阐明氟西汀在一生的各阶段中到底是怎样影响我们的意识和机体的。
在做了决定后的两年里，我没有发作过抑郁，但我仍面临着在开头提到的问题。我有充分的理由认为我每晚吃的这种小小的白色药丸可以避免发病，但同时我也清楚，我们不能料远若近，没有什么结果能被充分保证。
面对持久的不确定性，观想倒成了一种安慰。像人们描述化疗舰队穿过血管消灭癌细胞一样，我预见着新细胞萌芽，互相建立联系，我的大脑正一点一点痊愈。我期望着这神经篱笆可以越来越高、坚实并且无后顾之忧，把引燃的火苗拒之门外。正因为明白了无知的代价，所以我才一往无前地求知。
Elizabeth Svoboda
科普作家，现居美国加州圣何塞，著有《何以称雄：关于无私的惊天科学》（ What Makes a Hero: The Surprising Science of Selflessness）一书。
翻译：邹师谦；校对：何宗霖；编辑：EON
原文：The kindled brain
https://aeon.co/essays/should-the-kindling-concept-direct-mental-health-treatment
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