研究鱼的大脑有什么用？

尽管斑马鱼还远未成为主流，但是自20世纪90年代中期以来，作为神经科学领域的一种模型，斑马鱼正在获得更多关注。

KIMBERLY THEK

封面：Will Tempest

乍一看，光滑的、有条纹的斑马鱼与我们哺乳动物相异甚远，但恰好是这种4厘米长的小鱼引发了神经科学的革命。

神经科学领域涉及广泛，研究范围涵盖分子和细胞活动，并从神经网络着手，研究一路延伸至行为和认知。我们热切地想知道大脑的哪一部分控制着特定的行为，以及大脑如何理解周围环境。我们从小鼠和大鼠之类的神经科学研究中收获颇多，但是随着神经科学的发展，我们开始提出更复杂的问题，而其中一些问题——通过研究不起眼斑马鱼的微型大脑，可能获得最佳解答。

斑马鱼并非科学界的新宠。它们已经被发育生物学使用了几十年，并具备几大优势：它们便宜，不怎么需要养护，而且可以快速繁殖。斑马鱼甚至是第一种被克隆的脊椎动物。由于被广泛使用，它们的基因组已经被完全测序，这意味着它们可以很容易地被用于基因操纵——这是神经科学家的一个重要工具。也许最重要的是，斑马鱼在生理和解剖学上都与人类足够相似，可以用作模型。

尽管斑马鱼还远未成为主流，但是自20世纪90年代中期以来，作为神经科学领域的一种模型，斑马鱼逐渐获得了越来越多的关注。与其他也被用于研究的小动物相比，如蠕虫和果蝇，斑马鱼在行为上更像啮齿类动物。啮齿类动物的社会行为、学习和记忆测试，在经过一些修改之后可以用于斑马鱼。 

斑马鱼胚胎发育出精细的感觉神经系统（发育过程可视化图像）。来源：Dr Elizabeth M. Haynes & Jiaye “Henry” He

在神经科学领域，涉及斑马鱼的许多开创性工作都利用了它们复杂的视觉系统。一项实验中，研究人员将斑马鱼放入鱼缸中，用虚拟现实显示手段控制斑马鱼看到的视觉信息，试图弄清它们如何适应不断变化的信息。放置在鱼缸周围的电脑屏幕显示了斑马鱼所处的人工环境，同时研究人员记录了它们的大脑活动，以便确定视觉是如何导致特定行为的。像屏幕上移动的光带这样的视觉线索给了斑马鱼关于它们的空间位置的信息，它们通过调整游动的速度和方向来回应变化。

研究人员不满足于仅仅向斑马鱼发射闪烁的灯光，继而他们在这些虚拟现实环境中引入模拟捕食者或猎物的图像，以了解恐惧或动机如何影响它们的决策和随后的行动。在虚拟现实中，还有什么比来自电子游戏《太空侵略者》的成群结队的外星生物更适合的捕食者呢？

为了让它们看起来像是在外星军团中游动，这些3D的外星生物图像被实时刷新。斑马鱼像对待真实的鱼一样对待外星生物：它们在鱼缸中部游来游去，就好像它们置身外星军团。

斑马鱼已经被用于世界各地的生殖生物学实验室，因为它们繁殖快，而且它们的幼仔天生透明。

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俄勒冈州立大学/Wikimeda Commons（CC BY-SA 2.0）

我们的日常环境可能与斑马鱼的环境大不相同，但是为了应对视觉线索的变化，我们也必须做出决定，改变我们的行为。在交通环境中开车或骑车是一个很好的例子，这说明我们可能需要根据视觉输入来调整我们的行为——类似于斑马鱼游离捕食者，我们可能会转向避开危险的司机。研究斑马鱼可以帮助我们理解我们的大脑是如何做出这些决定的。

长期以来，水生生物对神经科学的突破至关重要。乌贼是发现动作电位的基础，这种电脉冲能让信息沿着神经元传播。1939年，霍奇金（Hodgkin）和赫胥黎（Huxley）首次用乌贼巨大的轴突来描述动作电位。在乌贼体内发现的巨大的神经元，其直径可达1毫米。乌贼的轴突足够大，因此电极可以放置在其轴突膜的两侧，从而测量电压变化。因为在大多数物种中神经元的功能都是一样的，所以对乌贼的研究可以让我们获得有关我们大脑运作机制的关键信息。

这项工作为霍奇金和赫胥黎赢得了1963年诺贝尔生理学或医学奖，从那些实验发展出来的数学模型仍启发着当今的计算机模型。这些发现也为未来的诺贝尔奖研究奠定了基础，并催生了新的电生理学领域，即探索生物体的电过程。

基因操纵使我们能够在动物模型中看到精确的大脑结构。这种小巧的、透明的斑马鱼幼仔是基因操纵的理想对象，它们的脑结构可以被完整观察到。

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罗凌飞，西南大学，中国，Flickr/ ZEISS显微镜（CC BY-NC-ND 2.0）

电生理学使我们能够研究单个神经元的活动、较小的神经网络的活动和整个大脑的活动。其它技术，比如功能性磁共振成像（fMRI），也能提供关于整个大脑的信息。但是，尽管我们对神经科学领域的两极（微观神经元和宏观大脑）有很多了解，但这两种技术都无法让我们清楚地看到成百上千的神经元是如何在大脑的网络中共同工作、接收信息、做出决定然后对环境做出反应的。要找到关于认知、学习和记忆这些复杂问题的答案，需要新的技术将我们对神经元和全脑层面的理解整合到一起。

像钙成像这样的新工具正在帮助我们做到这一点。钙成像技术是一项相对较新的技术，可以让科学家观察大脑各个部分的活动。通过使用专门的显微镜，我们可以看到神经元激发动作电位时发出的亮光。这使科学家能够描绘大脑的各个区域内单个神经元对信息做出反应时的活动。这甚至可以用于麻醉或清醒的动物，从而确定大脑对环境的反应。如此一来，我们就能在关于单个神经元和整个大脑的知识之间架起桥梁。

但是啮齿类动物的大脑很大，目前的显微镜只能聚焦几毫米。这限制了可同时观察到的神经元的数量，限制了视野范围。这种方法还需要将一个微小的玻璃透镜通过外科手术植入颅骨，以便观察大脑。如果动物小巧且难能可贵地透明，其整个大脑便于观察，那么这种动物模型就更加理想化。

这就是斑马鱼脱颖而出的原因。与啮齿类动物不同的是，斑马鱼幼仔身体小，呈半透明状，而且通过基因操作，成年斑马鱼也可呈半透明状。这意味着研究者不必再管中窥豹，只看到大脑的一部分，因为斑马鱼的整个大脑可以实时成像。

斑马鱼幼仔神经活动的全脑成像。来源：Misha B. Ahrens和Philipp J. Keller, 霍华德·休斯医学研究所

最近发表在《自然-方法》（Nature Methods）杂志上的研究再次突破了斑马鱼神经科学的界限。在放大到足以看到单个神经元的情况下，研究人员对自由游动的斑马鱼的整个大脑进行成像。得到的画面令人震撼，神经元协同工作，神经活动如涟漪一般在大脑中扩散。这展示了目前无法通过啮齿类动物实现的细节水平。

许多神经科学家的目标是了解神经元的活动如何导致复杂的行为。在自由移动的斑马鱼中使用像钙成像这样的技术使科学家如虎添翼，可以观察整个大脑的网络。虽然现在的挑战是弄清楚这些数据的意义，但是科学家们有能力将复杂的行为，如决策，与整个大脑神经网络的放电活动联系起来。

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翻译：孙闰松

审校：邮狸

编辑：EON

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