阿尔兹海默症的遗传学凶手们

“阿尔兹海默症就像是在公园散步。只是患上阿尔兹海默症后，我的公园总是在变。”被诊断患有阿尔兹海默症之后，英国作家特里·普拉切特在《特里·普拉切特：选择死亡》中这样描述这种疾病。

现实中，这种通常随着衰老到来的疾病发生在许多家庭中，给逐渐老龄化的人类社会造成的损失触目惊心：据美国阿尔兹海默症协会（Alzheimer’s Association）统计，2000年至2018年间，脑卒中、艾滋病和心脏病导致的死亡人数显著减少，而阿尔兹海默症所致的死亡人数增加了146.2%。

2019年，美国为阿尔兹海默症患者提供了约186亿小时的照护，价值接近2440亿美元，且护理人员则面临着越来越多情绪困扰，和严重的身心健康风险。据预测，到本世纪中叶，美国65岁以上阿尔兹海默症患者将从如今的580万跃升至1380万，给社会带来巨大负担。

自1906年的首例阿尔兹海默症被报道以来，经过一百多年的研究，科学家发现遗传因素是影响阿尔兹海默症发病的一大原因：晚发性阿尔兹海默症的遗传率为58-79%，早发型阿尔兹海默症的遗传率则高于90%。目前已经发现超过50个与阿尔兹海默症相关的基因位点，表明阿尔兹海默症由多方面的因素导致。晚发性阿尔兹海默症的遗传因素中有一半以上已经被发现，这使得研究人员能够通过计算多基因风险分数，以高达90%的准确性预测疾病的发生。

近日，英国卡迪夫大学Julie Williams等人在发表于《自然-神经科学》的综述中提出了一种用于描述阿尔兹海默症的多元遗传模型：

晚发性阿尔兹海默症中的发病因素

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《自然-神经科学》

遗传学研究表明阿尔兹海默症是一种多种因素导致的疾病，大量有力证据发现阿尔兹海默症的发生与免疫炎症、β-淀粉样蛋白的产生和清除、胞吞作用、蛋白泛素化、胆固醇代谢和tau蛋白有关。流行病学研究发现血管病变也与阿尔兹海默症病程发展有关。多元遗传模型认为以上多个或全部因素的累积会触发某种级联反应，最终导致阿尔兹海默症病理观察中发现的细胞和突触的减少，阿尔兹海默症不同病程和不同组织间的损伤模式也不尽相同。模型还认为，一个或数个以上因素的极端变化或全部因素的适当改变均会致使疾病发生。下文简单总结了模型中的一些因素与阿尔兹海默症的关系：

 β-淀粉样蛋白 

β-淀粉样蛋白（Aβ）是一种沉积于神经细胞外的蛋白，由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解酶裂解产生。正常情况下机体可以清除其产生的这种蛋白，但在阿尔兹海默症患者的脑部病例切片中却出现了大量的β-淀粉样蛋白沉淀。

早期研究认为该蛋白在阿尔兹海默症的发病中起到关键作用，是淀粉样蛋白级联假说的核心因素。然而近年来多个以β-淀粉样蛋白为靶点的临床药物研究大部分宣布失败，说明其与阿尔兹海默症的关系仍有待检验。

 tau蛋白 

tau蛋白是一种微管相关蛋白，正常情况下磷酸化的tau蛋白可以和微管结合，帮助维持微管的动态稳定，在神经元的物质转运和信息传递中起重要作用。阿尔兹海默症的tau蛋白异常修饰学说认为：过度磷酸化后，tau蛋白与微管蛋白的结合能力会减弱，破坏细胞骨架，并产生光镜下可以观察到的异常神经纤维纠缠（NFT），同时微管由于发生变形而无法运输相关物质，神经元远端的轴突和树突由于缺少营养物质而萎缩，进而引发阿尔兹海默症。目前研究发现，β-淀粉样蛋白和tau蛋白存在相互作用，tau蛋白可加剧β淀粉样蛋白所导致的神经元毒性，加剧认知功能下降。

 免疫功能 

研究发现阿尔兹海默症患者与健康同龄人相比，血清和脑脊液中免疫细胞和细胞因子水平存在明显差异，且相关神经病变中存在抗原提呈、补体成分、炎性细胞因子和急性期反应物等。免疫炎症学说认为阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白特异性免疫反应机制受损, 引起沉积, 并和细胞内异常神经纤维纠缠一起构成免疫原。这一系列免疫反应主要激活小胶质细胞, 释放炎症介质, 引发局部炎症反应。而局部炎症反应又可加剧β-淀粉样蛋白沉积, 形成恶性循环。

 胆固醇代谢 

中枢神经系统的胆固醇大部分由星形胶质细胞合成，约占人体总胆固醇的四分之一。神经元中的胆固醇主要用于突触的形成与发育，保持突触可塑性并调节神经递质释放。但脑内过多的胆固醇会导致β-淀粉样蛋白增加，产生神经毒性。流行病学研究发现中年期高胆固醇水平和晚年胆固醇水平迅速下降是阿尔兹海默症的重要危险因素。

在与胆固醇相关基因中，载脂蛋白APOEε4等位基因是最早发现的也是与晚发性阿尔兹海默症最相关的遗传危险因素。其他与阿尔兹海默症有关的脂代谢相关基因还有CLU、ABCA7等。

 蛋白泛素化 

泛素蛋白酶体通路是细胞内一种高度选择性的蛋白降解途径，对细胞内异常蛋白的降解十分重要。研究发现泛素蛋白酶体系统的功能障碍与β-淀粉样蛋白聚集，tau蛋白过度磷酸化、突触功能抑制和载脂蛋白E功能异常有关。

 血管因素 

在对阿尔兹海默症患者的尸检中，研究人员发现发现大多数阿尔兹海默病患者均有毛细血管的改变, 其中包括基底膜增厚、内皮细胞变形、周细胞退化与管腔屈曲。

近年来，越来越多的研究显示脑内的微血管病变与AD的发病相关：如慢性低灌注会引起神经元和胶质细胞营养物质供应不足，引发氧化应激反应使神经元发生凋亡；血管内皮炎症反应可促进β-淀粉蛋白沉积；血管网络异常不能提供充足的营养物质引发神经元凋亡；神经血管单元异常引发β-淀粉样蛋白转运障碍等。

与散发性阿尔兹海默症相关的基因，黑框标出的为荟萃分析和通过代理诊断得到的数据 

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《自然-神经科学》

日后人们或许会将阿尔兹海默症细分为多种不同的疾病，但在清晰地阐明该模型下的具体生物机制之前，将它看成一种疾病更加方便研究。随着其了解不断增多，此模型也将被进一步完善。例如：已有研究表明胞吞作用会影响β-淀粉样蛋白的清除，但是具体机制仍有待研究。

文章中描述研究阿尔兹海默症发病机制的图解模型

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《自然-神经科学》

新提出的阿尔兹海默症的多元遗传模型岁未来关于此疾病的研究具有一定的指导作用，可以帮助研究人员将多个发病因素纳入考量范围，帮助人们发现新的治疗靶点，并最终改变我们对它的诊疗方式，减轻其对社会产生的负担。

作者：郑宸 | 审校：阿莫東森

封面：Davide Bonazzi | 排版：小葵花