结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.65(5.29~6.04)
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。
2023.5.29~2023.6.04
CNS刊登文章
01
Nature
2023/5/31
1. “Nuclear export of pre-60S particles through the nuclear pore complex”
核孔复合体(nuclear pore complex, NPC)是调节细胞核和细胞质之间大分子交换或大分子组装的双向门户参与细胞内众多重要的生命活动，其功能的紊乱能够引起包括癌症在内的多种严重的疾病。核糖体亚基的装配中间体pre-60S和pre-40S颗粒是NPC最大的货物之一，这些巨大的核糖核蛋白的合成运输需要许多因子，目前仍缺乏核糖体前体在NPC核质转运过程中的关键结构。
来自清华大学生命科学学院、北京生物结构前沿研究中心隋森芳课题组解析了酵母NPC孔道中捕获的天然pre-60S颗粒的冷冻电镜结构。除了已知的组装因子外，结构中还包括多个具有运输功能的因子。这些因子通常与pre-60S的柔性区域或亚基互作界面结合，并实际上形成许多NPC结合的锚定位点。通过与来自NPC不同核孔蛋白的FG-repeats（苯丙氨酸-甘氨酸重复序列）的相互作用，这些因子共同促进pre-60S颗粒通过NPC的中央FG-repeats网络。此外，计算机模拟分析了pre-60S颗粒在NPC内部的轴向和径向分布，结果表明，单个NPC可以同时含有4个pre-60S颗粒，并且pre-60S颗粒在靠近NPC壁的内环区域富集，而溶剂暴露的表面正对着核孔的中心。基于以上研究结果，研究人员提出了关于pre-60S核质转运的模型。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06128-y
2023/5/31
2. “Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth”
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白之一，直接抑制其功能的研究努力已经持续了几十年。其中最成功的是开发出了共价等位基因特异性抑制剂，该抑制剂可将KRAS G12C捕获到其非活性构象，并抑制患者的肿瘤生长。非活性状态选择性抑制剂是否可用于靶向非G12C KRAS突变的治疗仍在研究中。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的Piro Lito课题组找到了一种非共价泛抑制剂，它优先和高亲和力地结合到KRAS的非活性状态，同时保留NRAS和HRAS。尽管限于少数氨基酸，RAS亚型的GTP酶结构域的进化差异足以使KRAS选择性受到正位和变构的限制。该抑制剂通过阻断核苷酸交换来阻止野生型KRAS和多种KRAS突变体的激活，包括G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N和A146V/T。下游信号传导和增殖的抑制仅限于携带突变型KRAS的癌细胞，药物治疗抑制了小鼠中KRAS突变型肿瘤的生长，而对动物体重没有不利影响。研究表明，大多数KRAS癌蛋白在癌细胞的活性状态和非活性状态之间循环，并且依赖于核苷酸交换来激活。泛KRAS抑制剂(如本文所述的抑制剂)具有广泛的治疗意义，值得在KRAS驱动的癌症患者中进行临床研究。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06123-3
2023/5/31
3. “Axonemal structures reveal mechanoregulatory and disease mechanisms”
部分能通过水解ATP提供的能量自主运动纤毛被称为运动纤毛。运动纤毛和鞭毛在细胞表面有节律地跳动，为液体流动提供动力，并使精子和单细胞真核生物能够运动。纤毛运动缺陷可导致男性不育和一种称为原发性纤毛运动障碍(PCD)的先天性疾病，纤毛清除黏液的能力受损会导致慢性呼吸道感染。纤毛运动是由轴丝（axoneme）驱动的，轴丝是一种由微管、ATP驱动的动力蛋白马达和调节复合体组成的分子机器。
哈佛医学院Alan Brown课题组解析了莱茵衣藻和人呼吸道纤毛轴丝的冷冻电镜结构，结合AI辅助结构预测和原子建模手段构建了轴丝的全原子模型，揭示了近200种蛋白质组装成轴丝并调控纤毛运动的结构基础，进一步解析了四种不同基因突变PCD病人来源的纤毛轴丝结构，阐明了相关突变致病的分子机制。本研究的原子模型为轴突蛋白的保守性和专门化、动力蛋白及其调节因子之间的相互连接以及维持轴突周期性的机制提供了见解，极大地拓展了我们对纤毛结构和功能的认识，也有直接的临床意义，能辅助PCD等纤毛病的临床诊治。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06140-2
Science
本周无
Cell
本周无
2023.5.29~2023.6.04
子刊刊登文章
01
Cell Research
5.31
“Structure and transport mechanism of the human calcium pump SPCA1”
02
Nature Structural & Molecular Biology
6.01
“Structural basis for control of bacterial RNA polymerase pausing by a riboswitch and its ligand”
03
Nature Communications
5.29
1.“Structures of Tetrahymena thermophila respiratory megacomplexes on the tubular mitochondrial cristae”
5.29
2.“Mechanism of action for small-molecule inhibitors of triacylglycerol synthesis”
5.29
3.“A cryo-EM structure of KTF1-bound polymerase V transcription elongation complex”
5.30
4. “Allosteric regulation of the 20S proteasome by the Catalytic Core Regulators (CCRs) family”
5.31
5.“Cryo-EM structure of the folded-back state of human β-cardiac myosin”
5.23
6.“Structural interplay of anesthetics and paralytics on muscle nicotinic receptors”
6.02
7.“Structural insights into perilipin 3 membrane association in response to diacylglycerol accumulation”
6.02
8.“Serine ADP-ribosylation in Drosophila provides insights into the evolution of reversible ADP-ribosylation signalling”
6.03
9.“Development of allosteric and selective CDK2 inhibitors for contraception with negative cooperativity to cyclin binding”
04
Science Advances
5.31
1.“Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1”
5.31
2. “Cryo-EM visualization of DNA-PKcs structural intermediates in NHEJ”
6.02
3.“Concerted conformational changes control metabotropic glutamate receptor activity”
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计、排版 | 可洲
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