The Innovation | 绘制人类脑图谱：下一个前沿是什么？

2020年12月23日Cell.com主页Banner

导 读

“脑”常常被认为是人体最复杂、最神秘的器官。受限于技术和伦理因素，人类到目前为止还没能完全掌握人脑的多尺度构造及其背后的组织规则。另外，人脑作为控制躯体的中枢，更重要的是作为人类思想、情绪、智慧和意识的发源地，我们对其充满了好奇与敬意。进入21世纪以来，脑科学也正日益成为世界各国争先研究的前沿与热点领域，纷纷推出脑计划，抢占未来科技的制高点。探索人类大脑结构与功能，破解意识本质，进而解决神经精神类疾病问题，是脑科学家们对这个神秘的人体“黑匣子”的终极挑战。

探索脑和探索新大陆一样，需要一个“脑地图”为相关的研究进行导航。因此，脑图谱一直以来都是研究脑结构和功能及脑疾病的重要手段。相较于认识我们生活的外部自然世界，人类对于自身脑结构和功能的认识经历了漫长而曲折的过程。从文艺复兴时期的著名解剖学家Andreas Vesalius (1514-1564)对脑结构进行详细的描述开始，大量的神经解剖描述、图片和数据陆续出现。

通常，我们认为脑功能很大程度上取决于脑结构，结构组织不同的区域所承担的功能很可能也不相同，因此确定出不同的区域对人们理解脑功能具有重要的意义。同时，一个可靠的图谱不仅能整合各个不同模态研究的结果，还能为脑网络或脑连接分析提供合适的节点定义进而得到可靠的结果。因此，脑科学研究在这一百多年以来一直朝着一个重要的方向发展着，即将脑划分成多个不同的区域并制作成脑图谱。从最早的Brodmann脑图谱到德国于利希研究所推出的细胞构筑概率脑图谱，再到近年以人类脑网络组图谱为代表的，基于活体脑影像数据绘制的多模态人类脑图谱（图1）。

图1  脑区划分准则与代表性人类脑图谱 (见附录)

1909年，德国神经解剖学家Korbinian Brodmann（1868 - 1918)发表专著，用尼氏染色法对尸体的脑进行染色观察，依据神经元胞体的尺寸，形状，密度等信息(即细胞构筑)，将人脑以及非灵长类动物的脑划分成50多个区域，并把部分区域与进化和功能联系了起来，这就是著名的Brodmann图谱，这是第一个真正意义上的脑图谱并且至今仍被广泛使用。

Cécile Vogt (1875 – 1962) 和Oskar Vogt (1870 – 1959) 等人利用髓鞘信息作为特征(即髓鞘构筑)，将脑划分成200多个区域，其中主要的区域与基于细胞构筑的划分类似。

Constantin von Economo (1876–1931)和Georg N.Koskinas (1885–1975)继续发展了Brodmann的研究，同样利用细胞构筑的不同，但采用更加标准精细的方法，于1925年得到了类似的总体划分模式，但鉴别出了更多的区域。

早期的图谱主要是基于单个人的脑标本来进行研究的，不可避免地会受到个体差异的影响，没有经过重复验证且缺少脑沟内侧的信息等，而且这些图谱没有很高的一致性。针对这个问题，德国于利希研究中心的Karl Zilles （1944-2020）与Katrin Amunts等人利用更加现代的组织学定量观测手段，使用多个被试的脑标本合成了一个细胞构筑概率图谱JuBrain。

此外，该团队还与加拿大麦吉尔大学的Alan Evans研究团队合作，通过组织切片和图像三维重建技术，利用一位65岁正常捐赠者的大脑得到了一张分辨率高达20μm的BigBrain脑图谱，这极大地提升了人们对于微观精细脑图谱的认识。该团队远期目标是分辨率达到1 ~ 2μm，并利用新成像技术(如三维偏振光成像用于显示大脑的白质纤维)来得到更高分辨率的结构与功能脑图谱。以上这些微观结构的脑图谱因为是通过对脑组织的直接观测得到的，所以可提供较为可靠的组织学信息，可在较大程度上为其他类型的脑图谱提供参考与验证。但这些脑图谱所用的都是死后的人脑标本及组织学观测手段，工程量巨大，耗时长，JuBrain到目前为止仅呈现了全脑70%左右的区域。

随着技术的进步，尤其近四十多年来以磁共振成像为代表的脑成像观测手段取得长足进步，其非侵入式活体检测的特点使得脑成像观测技术在最近二十多年中大量地应用于脑图谱研究领域。1988年推出的Talairach脑模板提出了Talairach-Tournoux标准坐标空间，开启了脑图谱的数字化时代。为了克服Talairach图谱基于单个被试(一位60岁老妇人)脑标本数据的缺点，从1995年开始，Montreal Neurological Institute (MINI)的研究团队利用大样本的正常人脑影像数据，建立了MNI脑模板，也确定了MNI标准空间，方便个体之间进行统一比较。此后，基于这些标准空间出现了多个概率脑图谱，它们都是通过磁共振成像技术采集大量被试的结构像数据，利用被试的大脑沟回等拓扑结构形态特征绘制的。AAL图谱，LPBA40图谱，哈佛牛津图谱，FreeSurfer中的Desikan Kiliany脑图谱以及小脑概率图谱等脑图谱均属于此类。

近年来，磁共振成像技术作为一种无创性的研究手段，不仅能够获取大样本活体脑影像数据，并在此基础上对脑结构和功能区进行精细划分，构建出适用于临床和基础研究的人类脑图谱；而且，也是目前研究各类精神疾病的重要工具，有助于揭示精神疾病的神经病理学机制。磁共振成像可以获得高分辨率的医学图像，不仅能保证被试者的健康安全，而且对不同类型脑疾病的诊断提供了更精确的解剖学基础，有助于减少许多疾病的误诊率，因此在许多大型医院和研究机构已广泛应用。目前，磁共振成像以其快捷、安全无损、空间分辨率高等优点成为了脑认知基础研究与临床医学诊断中的革命性工具。正因为其可以在无创的情况下，观察人脑的内部结构和功能活动，近些年来，该技术已成为脑科学研究中的重要方法手段之一。利用多模态磁共振成像技术，人们可以从不同的角度绘制人类脑图谱，包括结构与功能、标本与活体、个体与群组图谱，以及从不同的时间尺度进行动态描述。

图2  人类脑网络组图谱

http://atlas.brainnetome.org

2016年，由中国科学院自动化研究所蒋田仔研究团队发布的人类脑网络组图谱（图2）正是在这一背景下完成的。该图谱不仅包含了精细的大脑皮层脑区与皮层下核团亚区结构，而且在体定量描绘了不同脑区亚区的解剖与功能连接模式。以脑网络组图谱为代表的新一代脑图谱的绘制将会为理解复杂的人脑高级功能、揭示脑认知功能的神经基础提供基本的工具，也将会为理解脑疾病的机理、发现脑疾病早期诊断和疗效评价的生物标记、以及建立临床个性化精准治疗，提供全新的视角和研究手段。

当前，人类脑图谱的绘制虽然已经取得了长足的进步和发展，未来仍需面对和解决脑图谱个体化绘制、功能化解析、多模态融合、生物学验证以及跨物种比较等方面的问题，这也是未来脑图谱的主要发展方向和前沿。

首先，包括目前版本的人类脑网络组图谱在内的大多数人类脑图谱，仍是基于人群的概率图谱。由于不同受试者的脑尺寸大小、连接模式和功能活动存在较大差异，构建针对特定个体的个体化脑图谱仍然是一个具有挑战性的课题。为了满足临床应用中的要求，需要精确的个体脑图谱来反映脑结构的个体特征，并在不同的磁共振扫描仪和不同的脑状态下表现出高度的重复性和一致性。因此，如何构建面向特定个体的脑图谱，并建立完善的脑图谱在脑疾病诊疗中的应用示范，仍是脑图谱临床应用中亟待解决和极具挑战的课题。

其次，如何整合可获得的人脑不同方面的信息，包括微观、介观与宏观不同空间尺度信息、特定脑功能信息、多模态连接信息，以及脑功能的时间动态信息等，无论概念理论和技术实现上还都具有极大的挑战性。要了解人脑组织原则，必然需要将这些不同方面的信息进行整，构建一个跨尺度、多模态的人类脑图谱。新的方法为绘制人类脑图谱提供了一个前所未有的工具，但对于结构、功能和连接信息等不同模态之间的关系，各种技术方法之间的趋同和差异，以及最后综合起来走向对脑组织模式的更深层次的理解还有待研究。虽然目前版本的人类脑网络组图谱包含了脑功能区定位和脑连接模式绘制的多模态脑图谱，但是目前对特定脑功能及支撑该功能的神经环路的定义尚未明确，需要结合新型的脑检测与记录技术，开展高级认知功能解析的研究，在这一方面仍有大量的工作需要进一步深入。

最后，结合侵入性的神经科学技术，利用非灵长类动物模型，明确脑影像改变与生物学改变之间的对应关系，明确人类脑图谱的生物学基础。非人灵长类动物与人类的进化关系最为密切，尤其是在神经系统的结构和功能方面，它们与人类的关系比其他实验动物更为密切。目前，非人灵长类动物的脑图谱研究比较初步，这限制了我们对脑结构和功能的认识。因此，灵长类近缘物种之间的比较研究，将有助于进一步明确非人灵长类动物与人类在脑结构和功能上的异同。这不仅对了解人脑独特的认知功能具有重要意义，而且对建立非人灵长类动物重大脑部疾病模型，开发新的诊断和治疗技术也是必不可少的。

总结和展望

综上所述，随着脑研究新技术和新工具的进步，人类脑图谱已经由早期印刷版二维图谱发展到现在的数字化三维、四维图谱；由基于尸体标本断面切片数据发展到基于活体影像学数据构建的图谱；由仅具有个体脑解剖结构信息的单一图谱到包含群体解剖结构及功能信息的多模态图谱。未来，为了更加深入的理解脑的功能，需要利用不同尺度、不同模态的信息，来绘制更加完善的人类脑图谱。为了实现这一目标，未来面临的关键问题和挑战包括：如何整合不同尺度、不同模态信息构建多模态跨尺度人类脑图谱，并对其进行生物验证; 基于全新脑图谱，如何从多层次(从人到动物，从临床到基础)、多模态(神经影像、遗传操作、神经干预和扰动等新技术)的角度解析重大脑疾病的神经机制，并形成全新的脑疾病诊疗范式。因此，新一代脑图谱的绘制将为探究人脑，这个最复杂器官的奥秘提供基础工具，也为各种脑部疾病的早期诊断和治疗提供潜在的解决方案。

Plus｜附录

1. AAL atlas: Automated Anatomical Labeling atlas, https://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal/ 

2. AHBA：Allen Human Brain Atlas integrating anatomic and genomic information, https://human.brain-map.org

3. AHB reference: Allen Human Brain reference atlas, a 2D coronal cellular resolution anatomical reference atlas, http://atlas.brain-map.org

4. BigBrain: Microscopic 3D model with maps of cytoarchitectonic structures, https://bigbrainproject.org 

5. Brain proteome: Protein-coding genes are classified based on RNA expression in the brain, https://www.proteinatlas.org/humanproteome/brain

6. Brainnetome: Human Brainnetome atlas based on connectional architecture, http://atlas.brainnetome.org

7. Buckner-networks: Cerebellar parcellation estimated by intrinsic functional connectivity， http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/CerebellumParcellation_Buckner2011

8. Caret surface: http://brainvis.wustl.edu/wiki/index.php/Caret:About 

9. Freesurfer atlas: Desikan-Killiany atlas and Destrieux Atlas， https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/CorticalParcellation 

10. Gordon parcel: Resting-state functional connectivity-boundary map- derived parcels https://sites.wustl.edu/petersenschlaggarlab/resources/ 

11. HCP MMP-1.0: A multi-modal parcellation of the human cerebral cortex, https://balsa.wustl.edu/study/show/RVVG 

12. ICBM/MNI: An unbiased standard magnetic resonance imaging brain template, http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009 

13. iEEG atlas: Montreal Neurological Institute (MNI) Open intracranial EEG Atlas，https://mni-open-ieegatlas.research.mcgill.ca 

14. Jülich-Brain: A 3D probabilistic atlas of the human brain’s cytoarchitecture, https://jubrain.fz-juelich.de/apps/cytoviewer2/cytoviewer.php##mitte

https://ebrains.eu/services/atlases/brain-atlases  

15. MDTB atlas: Multi-domain task battery maps http://www.diedrichsenlab.org/imaging/mdtb.html

16. Paxinos atlas: the fourth edition of Atlas of the Human Brain, http://atlas.thehumanbrain.info 

17. PrAGMATiC: A Probabilistic and Generative Model of Areas Tiling the Cortex, https://gallantlab.org/huth2016 

18. Subcortex parcel: Melbourne subcortex atlas, https://github.com/yetianmed/subcortex 

19. SUIT atlas: A spatially unbiased atlas template of the human cerebellum, http://www.diedrichsenlab.org/imaging/suit.html

20. Talairach atlas: A 3D coordinate system of Talairach space, http://www.talairach.org  

21. Visual topography: Probabilistic maps of visual topography in human cortex, https://scholar.princeton.edu/napl/resources

22. Yeo-Networks: Cortical parcellation estimated by intrinsic functional connectivity, https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/CorticalParcellation_Yeo2011

扫码关注我们

原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30076-X

本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 将于2021年第一期发表的Commentary 文章“Mapping the Human Brain: What is the Next Frontier?” (投稿: 20201025；接收: 20201212；在线刊出: 20201216；DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100073）

作者简介

樊令仲，医学博士，中国科学院自动化研究所研究员，中国科学院大学岗位教授，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心年轻骨干。主要从事宏观尺度上基于多模态脑成像技术的脑网络组学研究，致力于绘制面向脑科学与脑疾病研究的新一代人类脑图谱，并建立其应用范式。2017年入选中国科学院青年促进会培养计划，并荣获第三届"中国青年解剖科学家奖"。近年来，作为核心骨干负责完成了人类脑网络组图谱的绘制，该项成果得到了国内外同行的广泛认可和高度评价。目前担任中国解剖学会脑网络组分会副主任委员、断层影像解剖学分会委员、中国解剖学会青年委员会常务委员、以及中国研究型医院学会脑功能研究与转化分会委员等学术任职。

近期热门

期刊简介

扫二维码｜关注期刊官微

The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。目前有166位编委会成员，来自20个国家；45%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，26位各国院士；领域覆盖全部自然科学。

期刊官网1（Owner）：

www.the-innovation.org

期刊官网2（Publisher）：

www.cell.com/the-innovation/home

期刊投稿（Submission）：

www.editorialmanager.com/the-innovation

Logo｜期刊标识

See the unseen & change the unchanged

创新是一扇门，让你有幸探索未知。

创新是一道光，让你总是期待惊喜。

创新是一个“1”，让你的路从此走起。

The Innovation创新，在这儿，等你……

一起推开奇妙之门，探索未知世界……

   2020年5月21日第一期出版（点击查看）

2020年8月28日第二期出版（点击查看）

2020年11月25日第三期出版（点击查看）