The Innovation | 一种预防和治疗阿尔茨海默病的纳米药物研究

导 读

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种慢性退行性脑疾病，全世界范围内每三秒钟就会增加一位AD患者，其防治是一个世界性难题。大脑内氧化应激贯穿于AD病程的始终，会导致活性氧自由基过度积累而造成组织损伤。因此，研发一种可高效穿过血脑屏障的抗氧化多靶点纳米药物，根据不同病程差异化的氧化应激水平调节给药策略，有望实现AD的预防和治疗。

图1 图文摘要

AD是一种主要发生于老年人的神经退行性疾病，主要表现为认知能力的逐渐衰退。大脑内氧化应激随病程进展逐渐加重，在AD的发生发展中具有重要地位。因此，高效抗氧化纳米药物的研发有望成为预防、延缓、治疗AD的有效手段。然而，血脑屏障会阻碍药物进入大脑组织，这可能是AD药物治疗失败的关键因素。

本研究构建了一种可高效穿过血脑屏障的抗氧化多靶点纳米药物PTCN。体内外实验证明了PTCN的两大功能：一，小鼠脑微血管内皮细胞体外实验证实，转铁蛋白介导的转胞吞途径在PTCN穿过血脑屏障中起到关键作用，同时生物电镜等技术证实PTCN在大脑海马区有效富集。二，体内外特异性荧光成像证明，刚果红可引导PTCN与淀粉样蛋白聚集体特异性结合，发挥普鲁士蓝纳米颗粒的抗氧化作用，有效清除活性氧（图2）。

图2 PTCN的表征及两大性能检测

细胞实验证实PTCN具有较低的细胞毒性。同时，PTCN预处理和后处理均能显著降低氧化应激并提高细胞存活率，发挥抗氧化应激和神经保护作用（图3）。

图3 PTCN在细胞水平的抗氧化应激和神经保护作用

在体内研究方面，根据不同病程的氧化应激水平设计梯度给药策略，针对早期和晚期分别进行预防和治疗实验。行为学和脑核磁成像结果显示：PTCN可有效改善AD模型小鼠的认知障碍并抑制大脑海马区萎缩（图4）。

图4 体内预防和治疗实验的行为学和大脑海马区体积检测

蛋白质免疫印迹结果显示：PTCN在AD全程均可改善线粒体功能障碍和突触损伤。另外，在早期，PTCN会显著抑制炎症并轻度抑制神经元凋亡；在晚期，PTCN会更显著的抑制神经元凋亡 （图5和图6）。

图5 PTCN在体内预防实验中影响的病理机制

图6 PTCN在体内治疗实验中影响的病理机制

总结和展望

本研究研发了一种可高效穿过血脑屏障的抗氧化多靶点纳米药物PTCN，它是一种基于传统生物材料的新组合药物，具有良好的生物安全性。通过PTCN梯度给药策略可实现AD的早期预防和晚期治疗，有望发展成为临床个性化药物，同时具有防治其他氧化应激相关疾病（例如帕金森症，缺血性脑中风，渐冻症等）的潜力。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00085-0

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第四期以Report发表的“A dual-targeted multifunctional nanoformulation for potential prevention and therapy of Alzheimer’s disease” (投稿: 2021-04-07；接收: 2021-08-27；在线刊出: 2021-08-31)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100160

引用格式：Zhao D., Tang Y., Suo X., et al. (2021). A dual-targeted multifunctional nanoformulation for potential prevention and therapy of Alzheimer’s disease. The Innovation. 2(4),100160.

作者简介

常津，享受国务院政府特殊津贴专家，天津大学英才教授和博士生导师。现任天津大学生科院纳米生物医学研究所所长，天津市微纳生物材料与检疗工程技术中心主任，天津市生物医学工程学会理事长，中国颗粒学会副理事长，中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会主任委员。主要从事纳米生物医学材料和技术在阿尔茨海默症和肿瘤等重大疾病诊疗方面的基础和应用研究。已承担国家重点研发计划、863重点项目、国家自然科学基金等项目50余项。已在Sci. Adv.、Adv. Mater.、Nano Today、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、ACS. Nano、Chem. Eng. J.、Biomaterials等国内外杂志发表学术论文300余篇。申请美国和中国发明专利120余项；主编和参编国内外学术专著3部；荣获天津市自然科学一等奖1项， 天津市科技进步一等奖3项，被中国科协授予“全国优秀科技工作者”称号。

窦妍，博士，天津医科大学总医院医学影像科助理研究员。主要从事纳米生物材料在神经退行性疾病及肿瘤等重大疾病的诊断、预防及治疗的基础应用研究。主持国家自然科学基金青年项目1项，参与多项国家自然科学基金面上项目。天津市创新人才推进计划“神经影像遗传学创新团队”核心成员。在ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Theranostics、ACS Appl. Mater. Interfaces、Psychopharmacology等刊物共发表一作/通讯作者SCI论文6篇。

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