The Innovation | 道阻且长: 我国消化道肿瘤药物研发现状与挑战
导 读
2022年公布的最新癌症流行病学报告显示，中国消化道肿瘤新发病例约150万例，死亡近107.7万例。我国消化道肿瘤发病率和死亡人数的全球占比已达50%左右。因此，中国的医疗科研人员更需要关注消化道肿瘤的预防、诊断和治疗问题。对于晚期消化道肿瘤患者，常规化疗、靶向治疗和免疫治疗等诊疗方法虽已取得技术突破，但患者的总生存仍然较低。因此，消化道肿瘤的创新药物研发（R&D），是我国临床研究的迫切任务之一。
图1 消化道肿瘤的挑战和抗癌药物研发的策略
消化道肿瘤药物研发试验现状
近年来，免疫治疗和靶向治疗技术在消化道肿瘤治疗方面快速发展。PD-1/PD-L1抗体和部分靶向治疗药物（如贝伐珠单抗和西妥昔单抗）已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期消化道肿瘤治疗，这激发了更多科研人员投入肿瘤创新药的研发。然而，与肺癌、黑色素瘤相比，全球消化道肿瘤特别是上消化道肿瘤的创新药物在研发进程上已远远滞后。2013年至今，全球已进行了8000多项抗癌药物相关的临床试验，包括1347项消化道肿瘤（食管癌：339项；胃癌：554项；结直肠癌：428项；胃肠道间质瘤：26项）。然而，只有23种药物被批准且大部分适用于结直肠癌，食管癌和胃癌获批的药物十分有限。过去五年，国内有70种新型药物获批投入癌症治疗，却仅有5种药物适用消化道肿瘤。此外，我国利用人工智能、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和蛋白质分解靶向嵌合体（PROTAC）等技术理念进行优化药物研发还未得到普及和应用。利用新技术改善生物制药的研究和开发，以及寻找患者可负担的癌症药物，是目前的关键目标之一。
尽管我国I期临床试验的数量不断增加，但涉及消化道肿瘤的原创性研究仍然较少。目前药物研发技术不断革新，也涌现出一系列基于现有靶点的新型抗肿瘤药物，并在其他瘤种中展现出较好的疗效，但是由于不同瘤种的癌症生物学和免疫环境不同，部分单一药物在消化道肿瘤中并没有取得理想的抗肿瘤效果，甚至还可能产生负面影响，因此，针对消化道肿瘤，需要根据其特有的微环境特征探索适合的联合治疗方案，以寻求疗效最大化。同时部分中药也被证实具有调理机体功能和抗癌作用，研究者应结合中药和现代生物技术，充分利用两者优势，为未来我国消化道肿瘤治疗实践带来新的曙光。
消化道肿瘤药物研发的挑战
临床前研究中，尽管涉及消化道肿瘤的基础研究很多，但大多数研究结果不能为临床提供直接依据，因此必须进行高质量转化研究。理想的转化研究平台应结合临床前PDX模型、免疫人源化模型、血液样本、活检样本和消化道肿瘤患者腹水的生物库，利用临床样本进行测序，深入研究肿瘤微环境特点，探索如单细胞转录组或蛋白质组测序，单细胞时空转录物组学，CRISPR/Cas9技术等新方法。如果药物在临床前模型中显示出潜在的抗肿瘤效果，可以快速启动I期临床研究探索其临床疗效。
在临床研究中，为促进临床前向临床研究的转化需首先以临床实践中未解决的问题为出发点。有些临床问题是消化道肿瘤所特有的，需要有针对性地进行研究。而目前有潜力的治疗靶点，如MEK、KRAS、FGFR、CDK4/6、TLR8/9等在消化道肿瘤中研究较少，如何将这些药物应用于消化道肿瘤并优化其给药方式，是改善中国消化道肿瘤研究现状的方法之一。研发药物的挑战还包括因消化道肿瘤存在异质性，使得精准筛选病人的难度较大。这些挑战使得初创公司不敢进行消化道肿瘤的药物研发和临床试验。因此，需要临床医生从临床实践出发，提出问题，同时研发型公司整合资源，根据其战略选择潜在合作伙伴，共同推进创新药物的国际临床试验。
创新药物快速推向临床的另一个关键在于创造良好的研发和转化环境，这需要政府对创新型药企的支持和相关政策的优化。目前，国家医药管理局已简化注册临床试验步骤，对药物审批条款进行更新，使得政策逐渐趋于"宽进严出"，更重视临床试验的质量控制和药物上市后监测。同时，国家药监局严格定义创新药物，并为加快审批提供绿色通道。这些举措形成创新的生态环境，激发生物制药公司创新积极性，促进我国创新药物的研发，推动肿瘤治疗的进步（图1）。
总结与展望
尽管新技术有助于创新药物的研发，但在消化道肿瘤的应用仍然不足。政府、临床医生、科研人员和制药公司应当加强合作，不断尝试，不断创新，消化道肿瘤的新药研发在我国才能有更好的发展前景。
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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00045-5
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第三期以Editorial发表的“Anticancer drug R&D of gastrointestinal cancer in China: current landscape and challenges” (投稿: 2022-03-23；接收: 2022-04-01；在线刊出: 2022-04-19)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100249
引用格式：Shen L. (2022). Anticancer drug R&D of gastrointestinal cancer in China: current landscape and challenges. The Innovation. 3(3),100249.
作者简介
沈 琳，北京大学肿瘤医院副院长、The Innovation副主编。我国消化道肿瘤MDT的主要发起者、倡导者和推广者，是国家卫生健康委肿瘤（消化系统）多学科诊疗试点工作负责人，中国肿瘤MDT联盟创建者。2019年入选北京学者，现任中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员、中国老年医学学会肿瘤分会会长。
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The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球46个国家/地区；每期1/4-1/3通讯作者来自海外；已被95个国家/地区作者引用。目前有191位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，32位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
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