The Innovation | 骨源性因子走向临床应用的机遇与挑战

导 读

内分泌学的发展揭示了器官间复杂的“对话”机制，而该机制的紊乱是导致众多疾病的关键因素。骨是被严重忽视的内分泌器官，最近十多年的研究显示骨通过分泌骨源性因子来介导器官间“对话”。此外，实验和临床研究显示骨源性因子是非常有潜力的疾病诊断和治疗靶点。本文重点阐述了骨源性因子向临床转化所面临的机遇与挑战。

图1 图文摘要

骨源性因子（Bone-derived cytokines或Osteokines）是由骨组织分泌的生物活性肽或蛋白，它们在组织局部发挥自分泌或旁分泌作用，并通过血液循环调节远端器官的功能。目前具备内分泌活性的骨源性因子已有几十种，如骨钙素（OCN）、骨硬化蛋白（SOST）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）等，它们在调节机体代谢、神经认知、造血免疫等方面发挥重要作用。

几种靶向骨源性因子的药物已获批上市。例如，FGF-23的中和抗体Burosumab被批准用于X-连锁低磷血症的治疗。多种靶向骨源性因子的治疗方案已进入临床试验。例如，重组PDGF-BB蛋白用于治疗慢性糖尿病足的方案目前已进入三期临床试验。此外，更多的骨源性因子正逐步走向临床应用。例如，骨细胞分泌的IL19可促进中性粒细胞的生成，重组IL19蛋白用于治疗化疗或辐射诱导的中性粒细胞减少症，其疗效优于临床常用药G-CSF，显示出了巨大的临床转化前景。

然而，骨源性因子走向临床应用仍面临诸多挑战：

01

分子功能及调控机制有待深入研究

多数骨源性因子的生物学功能及调控机制研究仍然较少或存在争议，这极大限制了相关的转化应用。目前，对调控骨源性因子表达、分泌、修饰等过程的上游机制了解有限，而揭示上游机制可为调控骨源性因子的表达水平提供新的视角和干预策略。例如，深入研究运动对骨源性因子表达的影响将为运动疗法调节骨源性因子对抗疾病提供理论基础和治疗手段。

02

建立明确的疾病相关性

多数骨源性因子与疾病的相关性尚不明确。例如，由于检测手段的限制，还未能建立OCN活性形式与疾病的关联性。因此，需要开发更灵敏的检测手段、开展更多的临床分析及全基因组关联分析来建立骨源性因子和疾病的相关性。

03

物种间差异性

关于骨源性因子生物学功能的研究主要来自动物模型，但是对于人体和动物骨源性因子的物种间差异了解仍然有限。例如，最近研究发现糖基化修饰是导致小鼠血清OCN含量显著高于人体血清OCN含量的原因。相信随着人体类器官技术、组织芯片技术的发展，这些分析会变得更成熟，从而揭示骨源性因子的物种间差异。

04

多活性导致的脱靶效应

多数骨源性因子都介导着与多个器官的相互作用，表现出多种生物学活性，这可能会增加临床应用中的脱靶效应进而产生副作用。因此，针对某个器官或生理过程，实现多活性与多靶点的骨源性因子的特异性作用是促进临床转化的重要环节。利用人工智能来辅助优化骨源性因子序列从而实现更好的靶向性和活性，对骨源性因子进行靶向性修饰以提高器官靶向性值得探索。

总结与展望

骨源性因子的研究已颠覆了对骨的传统认识，骨源性因子所介导的骨与其他器官之间的复杂“对话”是调控机体生理和病理过程的重要因素，并将为多种疾病提供新的治疗靶点及干预策略。尽管骨源性因子走向临床应用仍存在挑战，但器官芯片等新技术的出现将为克服这些挑战提供强有力的研究手段，有望加快骨源性因子的临床转化进程。骨源性因子的研究是一个蓬勃发展的方向，在临床疾病的诊断和治疗中有着光明的前景。

责任编辑

赵涌泉    中山大学

居   阳    南京大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00161-8

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第一期以Commentary发表的“Translational perspective on bone-derived cytokines in inter-organ communications” (投稿: 2022-10-29；接收: 2022-12-16；在线刊出: 2022-12-19)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100365

引用格式：Jin F., Liu M., Zhang D., et al. (2022). Translational perspective on bone-derived cytokines in inter-organ communications. The Innovation. 4(1),100365.

作者简介

王晓刚，北京航空航天大学研究员，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者。中华医学会骨科分会和中国老年学会骨质疏松分会专家委员会委员。长期致力于骨质疏松再生医学研究。累计获得16项国家发明专利，代表性论文发表于Nature Medicine、Nature Metabolism、Science Translational Medicine等期刊。

张大可，北京航空航天大学研究员，博士生导师，中国科学院青年创新促进会会员，中国抗癌学会肿瘤测序与大数据分析专家委员会委员。主要从事疾病发生、进展及治疗过程中的组织损伤或受累细胞群体的表观遗传重塑的研究。以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇。主持及参加国家自然、科技部国家“十三五”精准医学重点研发计划、863计划、973计划、国家科技支撑计划等10余项。

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