The Innovation | 从狼疮单基因突变致病机制到精准靶向治疗

导

读

一般认为，系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）是一种多基因关联性疾病，鲜有单基因狼疮的报道。异常的Toll样受体7(Toll-like receptor 7, TLR7）信号导致免疫耐受丧失和B细胞过度活跃，是SLE免疫发病的核心机制之一。尽管TLR7与狼疮之间存在关联，但缺乏直接证据表明单独TLR7活化可以直接导致狼疮发生发展。本评述中介绍了儿童狼疮患者携带的TLR7错义突变直接导致该疾病的发生，这为TLR7靶向治疗SLE提供了新的思路。

SLE是最具代表性的自身免疫性疾病，以女性为主（男女比例约为1:9）。蝶形红斑（图1）是典型临床表现之一。SLE的发病机制复杂多样，临床表现异质性强，目前认为由基因、激素与环境（如肠道菌群）共同导致该疾病发生发展，包括淋巴细胞过度活化、产生自身抗体，进而引发炎症和组织损伤。经过几十年的努力，SLE的致死率有所降低，但目前尚无治愈手段，疾病的控制主要依赖长期服用激素和免疫抑制药物，毒副作用较大，影响患者生活质量。

图1 蝶形红斑

全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）表明，Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）中的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms, SNPs）与狼疮风险增加密切相关。TLR7介导单链RNA的识别对于启动病原体特异性免疫反应至关重要，但异常的TLR7激活可能触发自身免疫反应。TLR7介导多种炎症因子的产生，其诱导产生的Ⅰ型干扰素通路在SLE发病机制中的作用备受关注（图2）。在小鼠模型中，TLR7激动剂可诱导狼疮样症状并产生大量的自身抗体，而TLR7缺失则会减轻狼疮样疾病表型。此外，TLR7位于X染色体上，这也可解释狼疮发病的性别差异。

图2 TLR7介导的炎症因子释放

一般认为，狼疮的发病与多组基因相关联，鲜有单基因致病的报道。而Brown等人发表在Nature上的研究发现一例儿童难治性SLE患者携带的TLR7突变（TLR7^Y264H），其相应的动物模型会造成下游信号通路级联反应和炎症因子释放，导致自发狼疮样症状（图3）。这些发现对TLR7^Y264H的致病作用和单基因靶向TLR7治疗提供了重要证据。

图3 携带TLR7^Y264H的小鼠表现出SLE样特征

产生致病性自身抗体的自身反应性B细胞一直被认为是狼疮发病的关键。传统上，高亲和力的IgG型自身抗体是通过T细胞依赖的生发中心（Germinal center, GC）途径产生的。而近些年来，滤泡外（Extrafollicular, EF）途径发生的抗体类别转换和体细胞高突变逐渐引起关注，Brown等人的研究亦证明部分SLE患者中来源于EF途径的年龄相关B细胞(Age-associated B cells, ABCs)可能是众多异常B细胞亚群中发挥核心致病作用的罪魁祸首。

在正常情况下，ABCs亚群的数量会随着年龄的增长而增加，但自身免疫性疾病中会表现出异常扩增。绝大多数ABCs的激活和增殖受到TLR7信号的严格控制。B细胞受体（B cell receptor, BCR）、TLR7/9的信号与γ-干扰素（Interferon γ, IFN-γ）或白介素-21（Interleukin 21, IL-21）的协同作用通过EF途径，介导ABCs的分化与扩增。另外，与滤泡B细胞不同，ABCs的增殖信号主要来自于TLR7，但不受BCR信号的限制（图4）。

图4 TLR7在ABCs的分化、增殖和激活中的作用

髓样分化初级反应蛋白88 （Myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88）是TLR7下游的适配蛋白。研究发现，B细胞特异性的TLR7或MyD88缺陷小鼠会表现出致病性自身抗体滴度的下降。而敲除TLR7^Y264H突变小鼠的MyD88也可以显著减少ABCs细胞的数量并缓解狼疮样疾病症状。这提示了一种可能，TLR7异常激活可引起ABCs细胞异常扩增并产生大量致病性自身抗体。而敲除TLR7^Y264H突变小鼠的GC不能缓解其狼疮样症状，这提示我们TLR7驱动的EF反应或许在SLE进展中占据主导地位。

近年来，生物制剂在SLE治疗方面的研究已经逐渐展开，以靶向B细胞为主，还有T细胞、干扰素和补体的抑制剂等。目前仅贝利木单抗等少数生物制剂获批上市，但它们并没有表现出优于标准免疫抑制方案的疗效，仅被作为一线治疗的补充。随着对TLR7在狼疮发病机制中作用的认识，阻断TLR7的治疗或许会给SLE患者带来益处。目前最新的TLR7/8抑制剂，Enpantoran (M5049)，正处于Ⅱ期随机对照试验阶段。值得注意的是，狼疮致病性ABCs对B淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator, BLyS）提供的生存信号不敏感，这可以解释部分患者对BLyS抑制剂贝利木单抗无应答的现象，而联合使用TLR7抑制剂与贝利木单抗很可能为部分难治的SLE患者提供更好的治疗方案，但仍需进一步临床验证。综上，对TLR7/MyD88信号轴从机制到应用的探索为SLE精准治疗提供了新思路，有望为狼疮患者的治疗带来新的突破。

总结和展望  

明确TLR7单基因突变和狼疮之间的因果关系，有助于开发更有针对性的SLE治疗方案。虽然部分SLE患者携带TLR7突变，但是SLE的临床异质性强。因此，探索TLR7/MyD88轴抑制剂在SLE中的疗效，以及筛选适宜人群，将是未来需要努力的方向。

责任编辑

范秋筠  天津大学

盛剑鹏  浙江大学医学院附属第一医院

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00095-9

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Commentary发表的“From monogenic lupus to TLR7/MyD88-targeted therapy” (投稿: 2022-06-06；接收: 2022-07-28；在线刊出: 2022-08-05)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100299

引用格式：Wang M., Peng Y., Li H., et al. (2022). From monogenic lupus to TLR7/MyD88-targeted therapy. The Innovation. 3(5),100299.

作者简介

张 烜，教授，北京医院副院长，主任医师。北京协和医学院长聘教授、中国医学科学院临床免疫中心主任、享受国务院政府津贴专家、长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者，国家首批万人计划领军人才、国家突出贡献中青年专家、国家重点研发计划首席科学家。从医30余年，围绕自身免疫病发病机制与诊治技术，在肠道菌群、遗传、免疫失衡及中国特色风湿病治疗领域，取得了理论和技术的创新突破。

李 颢，哈佛医学院讲师。主要致力于红斑狼疮发病机理和治疗的研究,以通讯或者第一作者在Nat. Immunol, J. Clin. Invest, Nat. Commun等杂志发表多篇文章，现任Clin. Immunol和Cytokine等杂志编委。

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