The Innovation | 一管血测多癌种：癌症早检新时代
导 读
癌症严重威胁人类健康，现阶段患者5年整体生存率较低，主要原因是大部分癌症患者在确诊时已属中晚期。癌症早筛早诊对提高患者生存率至关重要，但目前癌症筛查方法存在操作复杂、可及性及依从性低等问题，且很多癌症无有效筛查方式。通过一管血实现早期癌症筛查有望大规模开展，这将显著改善患者生存率和社会经济负担。
图1 通过血液中细胞游离DNA（Cell-free DNA, cfDNA）检测和机器学习等方法实现癌症检出及组织溯源；通过多学科诊疗进行后续针对性检查以期获得精准诊断
癌细胞在生长、坏死、凋亡的过程中会释放一些癌症“信号”到体液(例如血液)中，通过检测体液中的癌症“信号”可以发现早期癌症。随着液体活检技术发展，癌症的早筛早诊也取得了诸多突破性进展。本文主要针对液体活检技术，系统总结了其在癌症早筛早诊中的发展现状及临床应用。
美国国家癌症研究所近年对癌症检测和诊断提出了新的方向：基于液体活检的癌症早检(Early Detection)。癌症早检包含癌症筛查(Screening)和诊断(Diagnosis)，目的是发现早期癌症甚至癌前病变。基于美国SEER数据库显示，诊断时已经转移的癌症患者，5年死亡率高达79%；而未转移的患者，5年死亡率为11%。而未有推荐筛查方法的癌症患者占总体死亡人数的71%(图2)。可见，癌症早检尤为重要。
图2 早期癌症患者的5年死亡率远低于晚期癌症患者
基于液体活检的单癌种早检或多癌种早检相关研究大部分聚焦于外周血中癌症相关生物标记物的检测，例如cfDNA。基于cfDNA的癌症早检是目前主流研究方向，包括循环肿瘤DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA)突变、DNA片段化(Fragmentation)及DNA甲基化(Methylation)。针对ctDNA突变的检测方法往往需要超高的检测深度来提高敏感性，这带来了假阳性、检测成本过高等一系列问题，还需考虑克隆性造血带来的影响。同时，ctDNA突变检测只能覆盖有限的位点、无法实现组织溯源；在特定瘤种中，例如胰腺癌近80%患者具有KRAS突变，因此研究者可以通过检测KRAS等热点基因进行早检，但这依赖于胰腺癌的特殊性。肺癌、肠癌、肝癌、肾癌等是早检研究较多的癌种。早期cfDNA含量较低且信号不够丰富的癌症，例如肺腺癌和肾癌，早检敏感性较低；而肝癌因为自身释放的cfDNA在血液中有较高含量，因此敏感性较高。基于DNA片段化检测的方法目前主流测序手段是低深度全基因组测序，受测序深度低、检测成本高及信号强度弱的因素影响，限制了其检测的敏感性及在临床中的应用。
图3 基于外周血的液体活检癌症早检技术可检测到早期癌症并实现准确组织溯源
基于cfDNA甲基化的早检研究是目前的热点。甲基化改变在癌症发生的早期阶段就会出现，检测位点相较于突变，更加丰富，信号强度较高且具有组织特异性，因此在多种癌症早检中具有较为理想的应用前景。相较于单癌种早检，基于cfDNA甲基化的多癌种早检技术可以通过一管血同时检测多种癌症，并能准确进行组织溯源，被认为是癌症早检技术的突破口(图3)。通过对TCGA 33个癌症基因组学的分析可以看出，DNA甲基化具有较高的组织特异性，相比基因拷贝数变异和突变具有更为准确的组织溯源能力(图4)。在前期探索的基础上，循环游离基因组图谱(Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA)研究选择了cfDNA甲基化靶向测序技术，可实现一管血检测50余种癌症。在CCGA最新发表的验证队列中，cfDNA甲基化检测在预设的12个癌种中敏感性为67.6%，特异性为99.5%，组织溯源准确性为88.7%。类似的结果在中国人群中也得到了验证。由上海复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队与燃石医学合作的多癌种早检研究在肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌6大癌症的早检中敏感性达到80.6%，特异性高达98.3%，这一结果也显示了基于cfDNA甲基化的多癌种早检具有较高的可靠性。
图4 基于DNA甲基化特征的癌症组织溯源能力显著优于拷贝数变异及突变特征
随着液体活检多癌种早检技术的成熟并进入临床应用，癌症的诊疗路径也将发生改变，液体活检早检技术将可作为传统癌症筛查的巨大补充(图5)，尤其是针对没有推荐筛查方式的癌种。把更多的癌症拦截在早期阶段，最终提高患者的治愈率。
图5 基于cfDNA的液体活检癌症早检技术的应用及临床路径
总结与展望
理想的癌症早检技术需要同时满足以下几个条件：1. 高特异度，避免过度诊断，减少受检者不必要的精神焦虑和随访负担；2. 高灵敏度，降低漏检率，尤其是对早期癌症的检出；3. 组织溯源，准确预测癌症部位，精准指导后续的临床检查；4. 高性价比，使早检的成本可以控制，便于大范围推广使用；5. 侵入性小，便于操作，一管血筛查多癌种，提高民众筛查的依从性。随着液体活检技术的快速发展，相信在不久的将来，多癌种早检技术将真正改变癌症诊疗的格局。
责任编辑
徐红梅 西安交通大学
童银栋 天津大学
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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00055-8
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第四期以Review发表的“Circulating cell-free DNA for early detection of cancers” (投稿: 2022-02-15；接收: 2022-05-02；在线刊出: 2022-05-06)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100259
引用格式：Gao Q., Zeng Q., Wang Z., et al. (2022). Circulating cell-free DNA for early detection of cancers. The Innovation. 3(4),100259.
作者简介
樊嘉，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长，享受国务院特殊津贴专家、博士生导师、教授、主任医师。上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任，复旦大学肝癌研究所所长、复旦中山肿瘤防治中心主任。中国医师协会外科医师分会会长，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员，CSCO副理事长、中华医学会常务理事、FACS、ASCO、SSO，《原发性肝癌诊疗规范/指南（2017年版、2019年版、2022年版）》编写专家委员会主委。
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The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球46个国家/地区；每期1/4-1/3通讯作者来自海外；已被95个国家/地区作者引用。目前有192位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，33位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
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