The Innovation | 靶向蛋白降解技术：从理论到临床应用

导 读

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一种用于研究蛋白质生物学功能和疾病治疗的新兴技术，能够有效清除异常蛋白，被认为是当前生物技术领域最热门的研究方向之一。本文对以蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）为首的TPD技术进行总结，旨在挖掘TPD在生物医学中的发展潜力。

图1 基于不同蛋白降解途径开发的TPD技术

TPD的概念于1999年首次提出，TPD技术利用人工合成的小分子将需要清除的蛋白质进行标记，通过自然代谢途径降解这些蛋白质（图1）。以PROTAC为代表的TPD技术已发展二十余年，不仅在基础研究中得到广泛应用，而且在临床前和临床阶段也进行了多项试验，从而探索其在疾病治疗应用中的前景。

PROTAC是一种新兴的蛋白质降解技术，最早由美国哥伦比亚大学的Craig Crews教授团队于2001年提出，该团队合成了第一个靶向蛋白降解嵌合分子，用以诱导蛋氨酸氨基肽酶（MetAP2）的泛素化和降解，并于2013年创立了PROTAC领域的第一家上市公司Arvinas。PROTAC技术旨在解决传统意义上“不可成药”（undruggable）的靶点，即一类目前尚无治疗药物能够有效调节或靶向的蛋白质或分子。PROTAC分子由两个可以分别识别目标蛋白（POI）和泛素连接酶（E3）的配体以及连接两个配体的连接子组成。PROTAC分子进入细胞后，将POI与E3空间位置拉近，从而促进POI泛素化并进入泛素-蛋白酶体系统（UPS）进行降解。自此之后，PROTAC技术得到了广泛的应用并成为目前研究蛋白质功能以及治疗相关疾病的重要手段之一。

近几年来，TPD药物研发领域发展迅猛，2019年，由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC药物，其后3年间又有超过10个PROTAC药物也逐步进入人体试验阶段，其适应症主要集中在肿瘤治疗领域。Arvinas公司公布了治疗乳腺癌的核心管线ARV-471Ⅱ期队列扩展部分的数据，初步结果显示ARV-471临床获益率为38%，满足主要临床终点指标。除了应用于肿瘤治疗领域，TPD药物在治疗炎症性疾病、神经退行性疾病等方面也有着巨大潜力。Kymera公司目前正在开展PROTAC技术应用于治疗类风湿性关节炎、过敏性皮炎的I期临床试验，Accutar公司用于自身免疫性疾病的PROTAC技术也已进入新药研究申请申报阶段。

分子胶是一种小分子化合物，能诱导E3连接酶与POI发生蛋白-蛋白相互作用并促进POI降解。与PROTAC不同的是，分子胶由于具有更小的分子量和更多的类药特性，在癌症治疗方面表现出巨大潜力。分子胶的典型例子包括免疫调节药物，如沙利度胺，可诱导酪蛋白激酶CK1α、GSPT1 和IKZF 1/3的降解。此外，芳基磺胺类抗癌药如indisulam，可与DCAF15和剪接因子RBM23或RBM39形成三元复合物并诱导其降解。

随着PROTAC技术的崛起，更多依赖于不同蛋白降解途径的新TPD技术也随之诞生。例如，依赖于溶酶体降解途径的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术，LYTAC技术能高效降解细胞外和细胞表面的蛋白质，弥补了PROTAC技术无法降解一些膜上及胞外蛋白的空白。LYTAC分子将POI与膜上的溶酶体相关蛋白结合，所生成结合物会被细胞吞噬并运输到溶酶体内部，从而被溶酶体降解。人们已经验证LYTAC可降解神经退行性疾病相关分子APOE4、癌症相关分子EGFR及PD-L1。自噬靶向嵌合体（AUTAC）由降解标签、连接子以及POI的配体三部分组成，其通过降解标签模拟S-鸟苷酸化修饰，诱导POI的多聚泛素化，进而聚集自噬体实现溶酶体途径降解，通过自噬-溶酶体途径有效实现了对MetAP2、BET家族蛋白等多种疾病蛋白的降解，并且还成功实现了碎片化线粒体的降解，在线粒体功能障碍等相关的疾病上有巨大的应用潜力。

PROTAC、LYTAC、AUTAC等TPD技术为靶向蛋白降解药物的研发提供了新思路，拓宽了药物靶点范围，极大地促进了靶向治疗药物的发展，在降解致病相关蛋白及其遗传物质、清除病原菌及病毒等方面具有潜在的应用价值。

总结与展望

PROTAC技术突破了“不可成药”靶点的药物研发瓶颈，与传统小分子药物相比，展现了巨大优势。但PROTAC药物也存在一些缺陷：其分子量普遍较大，超过700 Da，生物膜透过性不佳，可能导致药物生物利用度低而不能发挥药效。为了提高药效，研究人员可通过合理设计药物结构来提高药物的生物利用度和组织特异性。同时，研究人员也在开发新的药物递送技术，如纳米颗粒和基因编辑技术，来提高药物的透过性和组织特异性。分子胶在成药性方面优势明显，但目前仅能通过大规模药物筛选得到，尚无法合理设计。与此同时，可用于PROTAC技术开发的E3种类的丰富性也有待提高，目前只有少数E3连接酶被用于目标蛋白降解，这显然覆盖不到所有疾病相关蛋白。TPD技术虽然面临多方面挑战，但其可降解的目标蛋白库十分庞大，仍然是未来药物研发最具潜力的手段之一，将为解决相关临床难题带来巨大希望。

责任编辑

孙伟伟    宁波大学

宋天彬    首都医科大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00041-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第三期以Review发表的“Targeted protein degradation in cancers: Orthodox PROTACs and beyond” (投稿: 2022-12-09；接收: 2023-03-09；在线刊出: 2023-03-15)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100413

引用格式：Li J., Chen X., Lu A., et al. (2023). Targeted protein degradation in cancers: Orthodox PROTACs and beyond. The Innovation. 4(3),100413.

作者简介

吕爱平，香港浸会大学中医药学院院长、讲座教授，国家杰出青年基金获得者，欧洲人文和自然科学院外籍院士，香港浸会大学岑尧宽岑碧泉纪念癌症炎症研究中心主任、香港浸会大学整合生物信息医学和转化科学研究所所长、香港浸会大学疼痛联合研究中心主任、中国中医科学院首席研究员。长期从事中医证候分类治疗类风湿关节炎的基础和新药研发工作。曾获卫生部有突出贡献中青年奖和中国标准突出贡献奖。发表学术论文500 余篇，其中包括Nature Medicine, Biomaterials, Briefings in Bioinformatics, Clinical Pharmacology and Therapeutics等SCI 收录论文近200 篇。获PCT和国家发明专利60 余项。编写著作30 余部。

梁 超，博士，博士生导师。南方科技大学生物系副教授，国家优秀青年科学基金获得者，从事骨关节相关疾病和肿瘤的分子机制、转化医学及精准医学研究。梁超博士以第一或通讯作者身份在Nature Medicine、Nature Communications和Biomaterials等国际顶尖学术期刊发表论文多篇。梁超博士拟利用多组学技术探索疾病发生发展的分子机制，并开展医学、生物和材料等多学科交叉研究，开发新型治疗策略。

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球50个国家；已被119个国家作者引用；每期1/4-1/3通讯作者来自海外。目前有195位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，33位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

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