靶向用药丨抗血管生成靶向药基因检测？
目前，对于肿瘤的基因检测，小编认为主要可以分为以下四块：
1，肿瘤的易感基因检测：通过全基因组关联分析，预测罹患肿瘤的风险：高/中/低，如要问意义，小编觉得不靠谱。
2，遗传性肿瘤易感基因检测：与第1个要区别开，这是偏向于有临床证据基因的一些遗传性肿瘤进行基因检测，比如遗传性结直肠癌，遗传性乳腺癌/卵巢癌，遗传性胃癌等，如要问意义，小编觉得检测意义是有，但要专业人士进行评估和指导，心理咨询有时比风险评估更重要，20岁之前是否需要检测？对以后生活影响多大？压力多大？如何干预？
3，肿瘤的超早期筛查：这是个不可避免的问题，也是肿瘤基因检测的一个必然发展趋势，但是目前还不成熟，小编知道当前市场上已经有相关服务产品，但是真的靠谱吗？相信大家心里都有一杆秤。
4，肿瘤的个性化用药：这是目前肿瘤基因检测的最大领域，随着越来越多的肿瘤靶点驱动基因被发现，越来越多的肿瘤靶向药物被开发，以精准检测和个体化临床治疗为基础的精准医疗已经越来越深远地影响着肿瘤的诊断与治疗。关于靶向用药，是否一定要基因检测？我之前有写过此内容，但是现在换个思维去想，到底什么才是临床真正需要基因检测的靶向药？某些靶向药是不是一定要基因检测才能用？
市场基因检测公司太多，临床的解读水平差异较大常常会给我们带来不一样的思考，是不是一定要做基因检测才是靶向药？是不是一定要做基因检测才能用？利益的驱动？战略的方案？大数据的收集？
这些都没有问题，但是对于某些无需基因检测的靶向药，我们一定要跟医生说明白，说清楚，只要符合FDA批准的适应症，NCCN指南纳入治疗方案中，便可使用，不要为了利益驱使硬推荐医生做基因检测。
说到靶向药，目前FDA已经批准了约90种肿瘤靶向药物，在这些靶向药物的label里，详细地描述了靶向药物作用的靶点，有些人认为靶向药物作用的靶点就是需要检测的靶点基因，靶点跟靶向药物的疗效是相关的。但是小编却不是这么认为，一定要检测靶点基因才能指导用药？
促进、抑制血管生成因子之间的失衡现象，是维持肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键因素。VEGF信号传导通路是肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移的关键限速步骤，故抗肿瘤血管生成治疗也多以VEGF信号传导通路为靶点，在目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。下面小编以靶点最多的VEGF/VEGFR为例进行简单的描述。（大家可以自己去FDA查看，至少有十余种此靶点靶向药物，常见的有：阿帕替尼，阿西替尼，索拉非尼，瑞戈替尼，帕唑帕尼，舒尼替尼，贝伐珠单抗，雷莫芦单抗，乐伐替尼，凡德他尼，阿柏西普等）
在癌症由较小的局部肿块进展为较大､生长较快并具有转移潜能肿瘤的过程中，血管生成是一个重要的步骤。肿瘤需要独立的血供，以使其直径生长超过1-2mm，该过程是通过表达生长因子，从而在现存血管的基础上生成新血管系统而实现的。即使在肿瘤成熟后，该过程仍在继续。因此，上调血管生成是肿瘤生长的关键步骤，同时对于肿瘤转移也至关重要。
在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素，肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应。
血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。血管生成是在已有血管的基础上由多种促血管生成和抗血管生成分子进行密切调控的。在正常的情况下，促血管生成和抗血管生成因子之间存在精细的平衡，故不会启动血管生成。然而，在肿瘤生长期间，多种环境和细胞触发因素可导致促血管生成因子过度表达。这些因子，包括VEGF，可使这种平衡倾向血管生成。
血管生成示意图
血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关
血管内皮生长因子（即VEGF-A，简称：VEGF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性及扩张血管等多种机制，阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内，参与肿瘤血管生成。
它由某些肿瘤细胞分泌，通过与血管内皮上的相应受体结合促进内皮细胞增殖，是目前发现的最强烈的血管生成因子，与诸多生理及病理过程有关。抑制VEGF有助于抑制肿瘤诱导的血管生成，从而控制肿瘤生长和转移。
血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素。VEGF是血管生成过程中的关键因子，可刺激肿瘤新生血管形成，VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素，VEGF/VEGFR系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点。
VEGF与位于内皮细胞表面的受体相结合，激活细胞内酪氨酸激酶，从而激发多重下游信号促使血管生成。尽管VEGF及其受体均有多种变体，但该途径的血管生成效应主要通过VEGF-A（VEGF）和VEGFR-2的相互作用而介导，据认为，其他非VEGF因子在血管生成中起次要作用。FDA批准的抗血管生成药物，主要有两类：1，VEGF中和性抗体，重组人源性VEGF单抗贝伐单抗是代表性药物，已有多项研究对其联合化疗在结直肠癌、乳腺癌和肺癌中的应用进行了探讨；2，阻断VEGF及其受体的相互作用，如针对VEGFR的单抗可与游离VEGF竞争结合位点，减少其与VEGF的结合。（目前临床已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一）
目前发现的VEGF受体有5种：VEGFR1（Flt1），VEGFR2（KDR/Klk1），VEGFR3（Flt4），NP1和NP2。Flt1，KDR，Flt4均是受体酪氨酸蛋白激酶（PTK），前两者主要在血管内皮细胞上表达，后者主要存在于淋巴管内皮细胞。NP1和NP2为非酪氨酸蛋白激酶跨膜受体，含有长的胞外段和短的胞内段，不仅在内皮细胞表达，在某些肿瘤细胞内也有表达。VEGF的主要生物学功能是通过VEGFR2实现的。VEGFR2和VEGF结合后发生二聚体化且胞内的酪氨酸残基自身被磷酸化，其活性可促进内皮细胞的增殖､迁移和存活，需特别指出的是，VEGFR-2结合后的下游信号效应包括：通过PI3K/Akt通路进行的整合素激活，以及通过激活Raf/MEK/Erk通路而诱导内皮细胞生长。
贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其可与VEGF特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成（包括退化，抑制及抗通透性）。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
介绍完原理之后，我们接着聊重点，针对于上述抗血管生成的靶向药物，它到底需不需要做基因检测？需要检测VEGF和VEGFR的蛋白表达？或者基因表达（扩增）？亦或是基因变异？
在小编看来，抗血管生成的靶向药不算是真正意义上的基因靶向药，因为它是血管生成抑制剂，而肿瘤都有血管生成，这是必然过程，所以不需要检测。VEGF在整个肿瘤生命周期都表达；VEGFR1/2/3三个受体在肿瘤细胞中表达率太高，抗血管生成，对实体瘤都有作用，100个肿瘤患者中，可能90个肿瘤患者都有用，基因表达跟受体存在是两个概念，测它干嘛。（虽然理论上来说，表达效果会更好，但是不表达就一定不能用？显然不是！看看FDA label和NCCN指南就知道了）
比如在结直肠癌这块中使用贝伐珠单抗，FDA label、NCCN与其他指南，没有要求其对VEGF做基因学诊断，FDA中说，贝伐珠单抗可结合VEGF并预防VEGF在内皮细胞表面与它的受体相互作用。
比如索拉非尼，瑞戈非尼，乐伐替尼等，治疗肝癌的时候也无需基因检测（美国FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌或晚期肾细胞癌，以及局部复发或转移的进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌/CFDA批准索拉非尼用于无法手术或远处转移的肝细胞癌、不能手术的晚期肾细胞癌及局部复发或转移的进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌）。
......（不一一举例，可去看说明书及指南）
靶向药物不一定全部都要基因检测的，VEGF及VEGFR表达或扩增与抗血管生成在临床可能有一定的研究，但是并没有被纳入到指南里，所以，临床使用此类靶向药时，只需要根据FDA label和NCCN指南推荐用药即可。部分基因检测公司不检测VEGF或VEGFR，或检测出没有VEGF及VEGFR扩增，在用药一栏中就不会出现抗血管生成药物敏感，但是，临床同样可以使用，只是说扩增之后效果可能会更好，意义多大，相信大家都已经明了。
有些人不能理解药物作用靶点为什么不一定是疗效靶？
比如帕尼单抗是一种表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂，作用靶点为EGFR，但是在mCRC中，基因检测只需要检测KRAS：美国FDA批准帕尼单抗用于治疗KRAS基因野生型（外显子2）转移性结直肠癌（mCRC）。（西妥昔单抗也是一种表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂，治疗mCRC则需要检测EGFR表达）
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