一叶知因丨基因科普微视频之激酶和激酶抑制剂

Original Mia丶Wei丨一叶基因Talks 2023-01-13

“一叶知因”是由基因Talks与一叶博士共同打造的基因相关科普栏目，用通俗易懂的语言介绍专业的行业知识，让每一位大众都能够了解基因，了解自己，了解生活。“一叶知因”会结合简短视频，从大众的视角陆续对基因相关术语进行科普，让每一个大众/顾客/消费者都能够认识基因，了解基因，了解精准医学。

从事肿瘤基因检测的专业人士及从事肿瘤诊疗的临床医生，只要接触到靶向药物，就一定会知道激酶抑制剂，其中以受体络氨酸激酶抑制剂最为大家熟悉，比如EGFR-TKI（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥西替尼等），BCR-ABL TKI（伊马替尼等）等。那么什么是激酶？什么是激酶抑制剂呢？

激酶是控制许多细胞功能的关键酶，在人类基因组中大约有518种激酶编码基因，负责磷酸化底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体转移的化学过程，调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。

异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。在癌细胞中，这些激酶经常过度活跃，使相应的调节机制难以正常发挥作用，因而异常的细胞不受控制地增殖。

▲ 激酶激活导致癌细胞信号通路持续激活

蛋白激酶是经过很多实验和事实验证的有效的抗癌药物靶点。在过去的30年里，人们将激酶作为药物靶向目标进行了深入的研究，并取得了很大的成效。统计至2018年初，已有38种激酶抑制剂药物获批上市。其中以受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）抑制剂居多，比如EGFR，KIT，PDGFR，MET、HER2、BCR-ABL抑制剂等。（PMID：29545548）

▲ 激酶抑制剂在不同的生物过程和新的治疗领域

自2001年FDA批准用于慢性粒细胞白血病治疗的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼上市，由于其良好的选择性和相对较弱的副作用，开启了激酶抑制剂的研究热潮。

▲ 伊马替尼的作用原理：伊马替尼是ATP的竞争抑制剂，它结合在激酶的ATP结点，竞争性和选择性地封锁，阻止ATP向酪氨酸基团转移，从而抑制激酶活性，有效杀死慢性粒细胞白血病癌细胞。

什么是激酶？

▲ kinase：激酶

激酶是一种将磷酸盐基团（磷酸基团）转移到其他蛋白质上的蛋白质。

磷酸盐是一组含有磷和氧元素的原子。

▲ 磷酸盐结构

激酶从ATP这样的特殊分子中获得磷酸基团。ATP是三磷酸腺苷（Adenosine ）的缩写，是细胞能量的储存形式。（在生物体内能量的转换和传递中，ATP是一种关键的物质。生物体的一切生命活动都离不开ATP。ATP是生物体内直接供给可利用能量的物质，是细胞内能量转换的"中转站"，各种形式的能量转换都是以ATP为中心环节的。）

▲ ATP：三磷酸腺苷

激酶把磷酸基团转移到某些氨基酸上。这些氨基酸是丝氨酸（Serine），苏氨酸（Threonine）和酪氨酸（Tyrosine）。激酶负责磷酸化底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体转移的化学过程，调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。

▲ 激酶将磷酸基团转移至某些氨基酸上

蛋白质上的磷酸基团是一种信号，可以用来在细胞内传递信息。许多激酶蛋白还有其他功能。在这些蛋白质中，转移磷酸基的部分是激酶部分。

什么是激酶抑制剂？

▲ kinase inhibitor：激酶抑制剂

激酶抑制剂阻止或减慢激酶结构域的活性。激酶结构域是一些蛋白质的片段。从细菌到人类的一切生物都携带有激酶结构域的蛋白质。

▲ 激酶结构域

激酶结构域的蛋白质能够执行许多任务。例如:

✦ 它们帮助糖转化为能量。

✦ 它们告诉蛋白质开始或停止它们的工作。

✦ 它们可以在细胞内传递信号。