如何拯救她？屡次血培养见大肠埃希菌，如何选择药物？

实例患者

一位艾滋病患者，免疫力极为低下，CD4细胞仅仅为14个/uL，反复发热多次在我科，每次住院，反复血培养，均见大肠埃希菌生长，这是今日的结果。

注释：

1.多重耐药( multidrug- resistant, MDR)：

指细菌对潜在有抗菌活性的3类及以上抗菌药物耐药。

2.超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）:

细菌在持续的各种β-内酰胺类抗菌药物的选择压力下,被诱导产生活跃的及不断变异的β-内酰胺酶,扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4代头孢菌素,以及氨曲南等单环β-内酰胺类抗菌药物的能力,这些新的β-内酰胺酶被称为ESBLs。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素(包括第三、四代头孢菌素)及单环酰胺类氨曲南,且.能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

ESBLs属于Ambler 分类的A类和D类酶,按Bush分类属2be。

3.为什么要检测ESBLs？

临床分离到革兰阴性杆菌,尤其是大肠埃希菌和克雷伯菌等,均应检测是否产ESBLs。

出于对流行性、治疗和感染控制方面的考虑,应该把从尿中分离的所有细菌进行ESBLs筛选。

推荐先做初筛试验,如初筛试验阳性,再做表型确证试验。对 ESBLs阳性细菌,可以进一步研究分析,做蛋白分析试验和基因诊断,以确定ESBLs分型,并发现新的ESBLs 。

为何选药困难？

2019年全国细菌耐药监测报告（简要版）示大肠埃希菌对常用抗菌药物的敏感性。如此患者的MDR，到底如何选择抗菌药物呢？真的头大！

大肠埃希菌对常用抗菌药物的敏感性

肠杆菌科细菌产ESBLs危险因素评估

引起临床感染的产β-内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等。

超广谱β-内酰胺酶ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见,。

产ESBLs细菌感染的主要危险因素

反复使用抗菌药物

留置导道(包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等)

存在结石或梗阻(如胆道、泌尿道)

既往曾有产ESBLs细菌感染

反复住院(包括护理中心)

曾人住重症监护病房(ICU)

老年人

基础疾病(糖尿病、免疫功能低下等)

呼吸机辅助通气

如果患者不存在上述危险因素,由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。

产ESBLs肠杆菌科细菌感染临床决策流程图

常用药物详解

1.碳青霉烯类

对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性,是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。

重症脓毒症或脓毒性休克患者，可直接选用碳青霉烯类抗生素。

• 厄他培南常用剂量：1.0 g 1次/d,

• 亚胺培南、美罗培南和帕尼培南：0.5 g 1次/8 h或0.5 g 1次/6 h ,静脉滴注。

• 比阿培南：0.3~0.6 g 1 次/8 h。

• 中枢神经系统感染治疗时,美罗培南剂量可增至1.0~2.0 g 1次/8 h。
  

2.β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂

目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦,可用于轻中度感染患者的主要选择,常需适当增加给药剂量和次数。

对于敏感菌株所致下尿路感染,部分患者可口服阿莫西林-克拉维酸。

体外药物敏感试验显示，产ESBLs菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异,对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感率达80%以上,对阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸的敏感率低。

• 头孢哌酮/舒巴坦现有2:1和1:1规格：3.0 g 1次/8 h(2: 1规格)或2.0 g1次/6h(1:1规格);

• 哌拉西林/他唑巴坦：4.5g 1次/6h。

3.头霉素类

对ESBLs稳定，对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活性,但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦,可能与细菌合并存在其他耐药机制如外膜孔蛋白缺失等有关。

因此,头霉素类可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染患者的治疗，主要用于产ESBLs菌株感染的降阶梯治疗。

• 头孢美唑、头孢西丁和头孢米诺：2.0 g 1次/12 h。

4.氧头孢烯类

对ESBLs稳定,体外试验表明其对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌高度敏感,但体内抗菌活性不如碳青霉烯类及β-内酰胺类/ β-内酰胺酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦)。

临床用于治疗产ESBLs细菌所致感染的报道并不多。

目前推荐用于产ESBLs菌株导致的轻度感染或降阶梯治疗。

• 拉氧头孢和氟氧头孢：1 ~2 g1次/12 h。

5.氟喹诺酮类

产ESBLs菌株通常对氟喹诺酮类耐药,CHINET资料显示，产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率分别达70%和30%以上。

因此氟喹诺酮类抗菌药物不适用于产ESBLs菌株的经验治疗。

如体外药物敏感试验显示敏感，可用于产ESBLs菌株尿路感染的治疗,亦可作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药。

6.氨基糖苷类

尽管产ESBLs菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因,但对该类药物的耐药率总体不高(约10% ),尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类药物具有耳、肾毒性,而且体内分布并不理想。

临床上氨基糖苷类药物仅作为产ESBLs重症感染患者治疗的联合用药。

7.多黏菌素

主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗,或用于β-内酰胺类抗生素过敏患者产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗。

由于该类药物具有肾毒性和神经毒性,同时存在明显的异质性耐药,尽管对产ESBLs菌株有很高的敏感性,不常规使用于产ESBLs菌株感染的治疗。

8.甘氨酰环素类:替加环素

本品在尿液中浓度较低,不用于治疗尿路感染;常规剂量给药时血药浓度低,不适合用于血流感染的治疗。

9.磷霉素

体外药敏显示其对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性,磷霉素尿液浓度高,国际上主要推荐该药作为非复杂性尿路感染的治疗药物,磷霉素对于其他系统产ESBLs菌株引起的感染也有一定疗效,但不作为首选。

10.呋喃妥因:

产ESBLs大肠埃希菌对其敏感性高，该药仅在尿液中可达有效浓度,故仅用于轻症尿路感染的治疗,或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗,也用于反复发作性尿路感染的预防用药,但耐受性并不理想。

11.头孢菌素类

第三代、第四代头孢菌索对产ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应,因此CLSI曾规定凡产ESBLs菌株均视为对所有头孢菌素耐药，即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。

为保证临床疗效,建议获得确切的药敏资料,显示高度敏感(MIC≤2 μg/ ml)的情况下才使用相应头孢菌素。至少不应使用头孢菌素类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。

回归病例，如何选择？

参考2010年CLSI M100-S20版《抗菌药物敏感性试验执行标准》，对产ESBLs肠杆菌科细菌(主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌)，应结合药敏试验结果和临床表现严重性，确定抗菌药物治疗方案。

参考文献：

1产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会.产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年5月第4卷第2期

2.2019年全国细菌耐药监测报告（简要版）.http://www.carss.cn/Report/Details?aId=770

3.周华等.多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读.中华内科杂志2014年12月第53卷第12期

4.中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期