脓毒症(sepsis) 是感染引起宿主反应失调, 导致危及生命的器官功能损害的症候群, 是一个高病死率的临床综合征。脓毒症不仅严重威胁人类健康, 也给医疗卫生带来了巨大的经济负担。有学者对1979 -2015年间27个发达国家的成人脓毒症发生率及病死率相关研究进行了荟萃分析, 结果显示脓毒症每年的发生率为288/10 万, 而近10 年间脓毒症每年的发生率约为437/10万, 病死率约为17% ; 严重脓毒症每年的发生率约为270/10万,病死率约为26%。很多脓毒症相关研究未纳入发展中国家的相关数据, 有分析显示在发展中国家和欠发达国家脓毒症发病率和病死率更高 。
我国脓毒症发病率研究绝大多数也是来自ICU住院患者。2020年的一项针对全国44 所医院ICU的研究报告显示，ICU脓毒症的发病率为20.6% 。 与发病情况相似, 脓毒症的病死率数据也多来自ICU 患者。上文提到的ICU 多中心研究中, 脓毒症患者病死率为35.5% 。严重脓毒症病死率高达50% 及以上, 该研究还发现符合 Sepsis 3.0 和Sepsis 2.0诊断标准的患者之间病死率差异无统计学意义 。在澳大利亚和新西兰, 严重脓毒症的住院病死率为18.4% ~35.0% ; 而在美国, 脓毒症的病死率(由ICD-9-CM定义) 从1979年的27.8%降到了2000年的17.9% 。
值得注意的是, 我国相关研究中脓毒症的病死率高于发达国家。一项基于人口的脓毒症流行病学调查发现，2015年全国有1025997例死于脓毒症, 占总病死率的12.6% 。另一项对 2006-2016年间的759例严重脓毒症患者单中心回顾性研究数据显示的病死率也高达36.6%。正确合理地应用抗菌药物是救治成功的关键一环, 是降低病死率的主要因素之一, 其他积极性辅助治疗, 如液体复苏、免疫调理、营养支持治疗等措施也在一定程度上防止了脓毒症进一步加重, 发展成严重脓毒症和脓毒性休克。
鉴于脓毒症有一定的发病率和较高的病死率 , 有关脓毒症的诊断和治疗自2001年以来一直是急诊医学、重症医学、感染病学, 甚至外科学等领域研究的热点话题。脓毒症专家先后提出了脓毒症诊断的1.0、2.0 和3.0 版本, 也先后提出了诸如“拯救脓毒症行动”、 “早期目标导向治疗(earlygoal-directedtherapy, EGDT) ”、 “ 集 束 化 治 疗” 等理念和“限制性通气”、 “最佳 PEEP”、 “保护性肺通气”等方法。然而，20年过去了, 脓毒症的发生率和病死率并未明显降低 。
基于急诊医学的专业特点，2018 年5月, 中国急诊专家提出开展“中国预防脓毒症行动(Preventing Sepsis Campaignin China,PSCC) ”, 主张对脓毒症要做到“早预防、早发现、早干预, 降低脓毒症的发生率和病死率”的“三早两降”方针, 提出了“脓毒症前状态”和脓毒症“未病先防, 既病防传” 的防治理念。将预防脓毒症发生和阻断脓毒症进展作为行动的关键节点, 把切断感染发展成为器官功能衰竭的中间环节, 做好围脓毒症期的感染控制、炎症调控、内皮细胞保护剂凝血调节作为切入点。
由于严重感染患者往往首诊于急诊科, 故从急诊开始采取措施预防脓毒症的发生不仅重要, 而且可行,能够实现真正有效的 EGDT。在文献检索中, 我们发现，2017年1 月, 世界卫生组织针对脓毒症也提出了“预防、诊断和临床处理一体化干预” 的理念，并在2017年5月26日WHO例行会议上, 与会专家达成一致意见：改善脓毒症的预防 和治疗。
急诊脓毒症预防流程图1。
感染性疾病是急诊科最常见疾病, 是脓毒症发生的前提。及时确定急性感染患者, 并给予合理治疗是预防脓毒症行动的第1个环节。由于感染性疾病表现的多样性, 判断患者是否存在感染也成为急诊科医生的第一难题。
急性感染是指短时间内( <72 h) 病原微生物导致机体组织、 器官炎性改变的疾病, 引起急性感染的病原体包括细菌、病毒、真菌、支原体或衣原体、寄生虫等。急性感染的临床表现包括全身表现和局部表现。
诊断感染最重要的临床依据是患者的体温变化, 特别是急性发热可占感染患者表现的90%以上。部分体弱或免疫力低下的患者可能缺少发热的表现, 有些严重感染的患者出现低体温, 也有些患者因在来院前服用退热药物或物理降温而造成体温正常的假象。 系统炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS) 是脓毒症发展的重要中间环节, 也曾经是诊断脓毒症的指标之一。在 SIRS 的诊断标准中, 首位的指标就是体温变化。因此, 任何体温升高或异常降低的患者, 都应当考虑有急性感染的可能性。
1.2 白细胞变化
外周血白细胞变化是急性感染的第2个特征性变化, 也有助于区别不同的感染。白细胞计数增高是急性细菌感染最具特异性的改变之一, 分类检测时出现中性粒细胞增高或明显核左移, 是支持急性细菌感染的有力证据。白细胞降低可见于病毒感染以及部分特殊感染。
2、感染生化标志物
感染生化标志物是近年来发展起来的对感染判断有益的临床检测指标, 能够帮助急诊医生快速判断感染的存在以及推断可能感染病原体的类型。目前常用的感染生化标志物包括血清 C 反应蛋白(CRP) 、 血清降钙素原(PCT) 、IL-6 和血清淀粉样蛋白(SAA) 以及肝素结合蛋白(HBP) 。
2.1 CRP
CRP 是一种急性时相反应蛋白, 大多数感染可引发其浓度迅速上升, 通常于感染后2h 开始升高，24~48h达高峰。细菌感染时CRP升高显著, 而病毒感染时大都正常或轻微升高。因此，CRP通常作为鉴别细菌或病毒感染的参考指标之一。但细菌感染界值尚不明确, 有临床研究建议, 可采用CRP 为40mg/L作为细菌感染的界值，但也有人 认 为CRP >20mg/L即考虑为细菌感染。CRP 半衰期为18 h, 当感染得到控制后可在1~2 d内快速下降。
2.2 PCT
PCT是一种无激素活性的糖蛋白，PCT 水平与细菌感染的严重程度呈正相关。当PCT为0.10~0.25ng/mL 时, 提示细菌感染的可能性不大，PCT 为0.25~0.50 ng/mL 时, 可能存在需要治疗的细菌感染, 而 PCT>0.5 ng/mL 时，很可能存在需要治疗的细菌感染 。多数专家建议将 PCT 为0.5ng/mL作为脓毒症的诊断界值。
PCT 在感染2~4 h 后迅速上升,12~48 h 达到峰值。PCT 的特异度高, 受到国内外众多指南共识推荐。在“2020 新型冠状病毒肺炎诊疗方案” 中,多数患者的 PCT 是正常的, 这说明 PCT 在病毒感染中一般不升高, 可以作为细菌感染的特异性标志物。
2.3 IL-6
IL-6是由IL-1与肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 诱导产生的多效细胞因子, 是一种多功能糖蛋白, 其由212个氨基酸组成, 在炎症反应过程中起着核心调节功能, 是关键的炎症反应因子递质。IL-6 的检测值在细菌感染时明显升高, 且与HBP、SAA 等水平呈正相关, 可作为感染评估和检测的常用指标, 且其浓度与患者疾病的损伤程度一致 。
此外，IL-6对于脓毒症及病情严重程度的判定具有重要意义, 有研究结果显示脓毒症患者血清IL-6 水平显著高于非脓毒症患者, 脓毒性休克患者血清IL-6水平显著高于非脓毒性休克患者。
2.4 SAA
SAA 是一种敏感的急性时相反应蛋白。当机体受到细菌、病毒等刺激后产生一系列细胞因子, 从而刺激肝脏细胞合成分泌大量的SAA 进入血液, 在5~6 h 内升高幅度达正常值的10~1000 倍。因此，SAA 可作为反映机体感染和炎症控制的敏感指标。
SAA水平不受性别和年龄影响, 一般与CRP联合鉴别细菌和病毒感染。当SAA和 CRP同时升高, 提示可能存在细菌感染；当SAA 升高而CRP不升高, 常提示病毒感 染。SAA 半衰期约50min, 当机体抗原清除后，SAA则能迅速降至正常水平。因此，SAA 可作为反映机体感染和炎症控制的敏感指标。
2.5 HBP
HBP是机体激活中性粒细胞嗜酸颗粒释放的一种蛋白分子。有研究显示, 脓毒症患者 HBP在IL-6水平正常或轻度升高时即明显升高, 且其诊断脓毒症的准确率大于其他细胞因子, 特别是在严重细菌感染的早期、快速诊断方面有重要价值。HBP作为一种急性时相蛋白,是评估脓毒症患者疾病严重程度的有效生物标志物, 在脓毒性休克患者的早期诊断和疗效监测中更为重要。
3、根据局部症状和体征确定感染
有些患者, 特别是老年患者或免疫力低下的患者, 可能缺乏感染的全身性反应。对这类患者感染部位的特征性症状和体征能够帮助我们确定或怀疑感染存在的可能性, 如: 明确的咳嗽、咳脓痰提示呼吸道感染, 急性意识改变或头痛提示中枢神经系统感染, 尿频、尿急、尿痛及腰痛提示泌尿系统感染, 腹痛、腹泻伴有脓血便提示腹腔或消化道感染等。
4、急性感染及疑似感染的确定
依据上述研究结果和临床经验, 依如下表现可以考虑急性感染的存在:
①有急性(72 h 之内) 发热或低体温;
②白细胞总数增高或降低;
③CRP、IL-6升高;
④PCT、SAA 及 HBP 升高;
⑤有明确或可疑的感染部位。
确定感染: 以上①~ ③项中有2 项加④有明确结果, 可以协助确定病原体类型, 或加⑤ 有明确表现可以帮助确定感染部位。疑似感染: 以上①~ ③项中有1项加④无确定性结果, 或加⑤有可疑感染部位。
1、脓毒症易感人群
越来越多的研究显示, 发生脓毒症与人体特定基因有关。近年来研究证实, 急性感染、脓毒症及脓毒性休克患者脓毒症生物标志物基因的表达存在明显差异, 并提出可以将其作为筛查脓毒症的有用指标。基因检测作为脓毒症生物标志物的敏感度和特异度均高于PCT。这说明, 脓毒症的发生与人体的体质有关, 也显示, 可能未来我们可以开发针对感染患者脓毒症生物标志基因的快速检测手段。
此外, 年龄、基础疾病、营养不良及免疫低下等也是脓毒症发生的重要因素。2007 年的一项多中心调查结果显示, 严重脓毒症发生率、住院病死率的危险因素包括恶性 肿瘤等慢性合并症、年龄等 。入院急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ 评分) 、急性呼吸窘迫综合征(ARDS) , 呼吸功能障碍和心血管功能障碍评分也是评估脓毒症及其病死率的重要因素。2014年的一项多中心前瞻性观察性队列研究结果表明APACHE Ⅱ及SOFA评分、血流感染、癌症病史与病死率显著相关。2016年的一项对脓毒症患者一年病死率的分析显示年龄、急性肾功能衰竭、合并真菌感染、阴离子间隙和肺部感染是1年病死率的预测因素。
对引发脓毒症的感染病原体研究发现, 各种感染性病原体在脓毒症中所占的比例不同 , 占最大比例的仍然是细菌, 其次是病毒。国内的流行病学研究提示半数以上的脓毒症患者为革兰氏阴性(G-)菌感染 。在Zhou等的研究中,G-菌的感染率可达62.5% , 而革兰氏阳性(G+)菌仅占14.5% , 但更多的研究认为最常引起脓毒症的致病菌为G+菌 。真菌性脓毒症的发病率在过去10 年有所增加, 但仍低于细菌性脓毒症。这种差异可能源于我们尚缺乏大规模流行病学研究，不同地区及ICU 的病原学有所不同; 也可能与抗菌药物使用导致病原学的种类发生变化有关 。各种病毒感染也是引起脓毒症的重要原因。2020年流行全球的新型冠状病毒(SARS-CoV-2) 通过产生细胞因子以及干扰 RAS 系统可导致多器官功能障 碍 综 合 征 ( multiple organs disfunction syndrome, MODS) 。针对引起脓毒症的感染部位的研究也是研究的热点之一。2007 年的一项多中心研究显示, 腹部是引起脓毒症最常见的感染部位(72.3%) , 其次是肺部(52.8%) 。而 2014 年的多中心前瞻性研究结果显示, 肺部感染是脓毒症患者最常见的原因, 占所有脓毒症的50% 以上, 其次是腹腔感染及泌尿道感染。一项研究发现感染部位不明、 胃肠道或肺部感染所致的脓毒症的病死率为50% ~55% , 相比之下, 泌尿道感染引起的脓毒症的病死率仅为30%。另一项纳入近8 000 例脓毒性休克患者的回顾性多中心队列研究也报道了相似的结果, 即肠缺血所致脓毒症患者病死率(78%) 最高, 尿路梗阻相关的泌尿道感染所致脓毒症患者病死率(26%) 最低 。
综上所述, 急性感染患者发生脓毒症的高危因素包括:③恶性肿瘤、免疫抑制、呼吸功能障碍和心血管功能障碍等基础疾病等。在急诊临床这类高危人群需要给予高度重视, 通过观察临床表现, 筛查生物标志物, 及早进行防范。1、脓毒症的诊断与SOFA 评分
Sepsis 3.0提出当患者达到“感染+SOFA 评分≥2 分”可以诊断脓毒症。严格的说，Sepsis 3.0涵盖了脓毒症定义、 脓毒症患者的临床诊断标准。SOFA 评分是通过测定主要器官功能损害程度对患者进行预后判断的评分系统, 多用于ICU病房 。通常建议在入住ICU后24 h计算该评分, 之后每48小时再行计算, 因此被称为“序贯”器官衰竭评估。由于需要各种检验数据以及序贯性评价, 该评分对住院患者更加合适, 对于急诊科早期诊断和快速诊断有一定局限性。SOFA 评分的平均值和最高值最能预测脓毒症患者的病死率, 评分增加30%, 则病死率至少为50% , 但对预测脓毒症的发生参考意义不大。SOFA 评分计算方法见表1。
依据脓毒症3.0 诊断标准, 器官功能损伤成为必然指标。但在急诊科就诊的感染患者出现器官功能损害之前, 可能表现为有效循环血容量不足、严重炎症反应等, 专家组认为可以定义为“脓毒症前期”或“疑似脓毒症”。确定这个时期对 PSCC 更为重要。急诊科医生通常依据临床资料做出经验性诊断, 并依据病情评分将可能发展为脓毒症的患者进行排查。快速序贯器官衰竭评分(qSOFA) 是脓毒症3.0推荐的用于可疑脓毒症筛查的工具( 表2) 。
分析显示,qSOFA 评分越高, 死亡风险越高, 但预测效度在各队列之间差异有统计学意义。在一个入选879例疑似感染患者的研究中,qSOFA对院内病死率的预测效度与完整SOFA 评分相似: 在评分<2 分, 病死率为3%; 评分 ≥2 分, 病死率分别为24%和18%。
但也有研究对 qSOFA 的敏感度与特异度存在质疑。2018年一篇纳入38项研究的 meta分析显示, 与SIRS 标准相比,qSOFA 预测脓毒症病死率的敏感度更低 (88% vs. 61%) , 但特异度更高26％vs72%)。与非ICU患者相比，qSOFA对ICU 患者的敏感度更高(51% vs. 87%) , 特异度更低(80 % vs.33 %)。
但相比之下, 关于急诊科患者的其他回顾性研究指出qSOFA评分的价值有限; 其中一项研究报道称,qSOFA 识别脓毒症的能力不如SIRS , 并且另一项报告称qSOFA预测28d死亡的诊断价值低。
有研究报道, 改良早期预警评分(modified early warning score, MEWS) 、 国家早期预警评分 (national early warning score,NEWS) 和SIRS评分等早期识别评分系统在预测非ICU患者的死亡和ICU转入方面优于qSOFA。
在急诊临床工作中, 反映病情变化最敏感的指标不是呼吸、 意识改变及血压变化, 而是心率( 脉搏) 的变化。由英国专家提出来的EWS、MEWS和英国NEWS (表3 ) , 是急诊医学领域公认的且更为实用的快速评价和病情严重程度分级的工具。其评价指标在医院急诊科都可以得到, 而且加入了吸氧措施的修正, 对病情的判断将更加准确, 特别是有心肺功能改变的患者。因此, NEWS 比 qSOFA 更能全面地评估患者的危重情况。在梁镰静等的研究中, 明确了 MEWS 在急诊患者病情判断中的优势。
2.3 急诊疑似脓毒症诊断标准
患者的临床表现:
①感染或疑似感染患者;
②qSOFA≥2;
③SOFA=1 ;
④NEWS 评分4 ~6 分。
急诊脓毒症临床疑似诊断标准: ①项加②~ ④项中任意一项。
1、及时确定高危人群
所谓高危人群即脓毒症易感人群, 包括特定基因人群, 脓毒症高发生率的感染部位、 病原体感染的人群。对老年、营养不良、有基础病或免疫低下的患者, 应当尽快确定其感染部位及可能病原体；对严重肺部感染、腹腔感染及泌尿系统感染的患者, 应当及时进行细胞因子的筛查。任何感染患者都应当及时进行疑似脓毒症评估, 对SOFA =1分、qSOFA≥2 分, 或 NEWS 评分为4 ~6 分的患者应当进行重点关注, 采取脓毒症阻断措施, 并建议每2 小时进行重复评分。
2、感染控制
2.1 病原微生物检测
引起急性感染的病原体包括细菌、病毒、真菌、支原体或衣原体、寄生虫等，但导致脓毒症的病原体主要为细菌、病毒和真菌。尽快确定病原体, 并采取针对性抗微生物治疗是治疗感染性疾病的重点。传统的微生物培养存在耗时长、覆盖面窄的缺陷, 急性感染更需要病原学的快速检测体系。
针对常见的细菌、病毒等病原学,目前已有的快速检测方法包括: 肺炎链球菌尿抗原检测、军团菌尿抗原检测、GXpert 艰难梭菌检测以及 Filmarray/罗氏Cobas/luminex 等推出的多重病原检测平台等细菌检测方法; 真菌荧光染色 六胺银染色耶氏肺孢子菌检测等真菌检测方法, 新型隐球菌抗原检测、G试验、GM试验、曲霉IgG、IgE等真菌检测方法; 抗原和核酸检测, 各种病毒的Realtime-PCR 检测等病毒检测方法等。目前, 二代测序技术不断成熟并用于临床, 可覆盖上千种病原体, 最大限度地避免了漏检, 已成为病原学诊断的有力手段。
2.2 抗感染治疗
虽然病毒、细菌、真菌等都有引起脓毒症的可能性, 但在临床上依然以细菌和病毒引起的脓毒症为多。病毒感染目前尚缺乏特效治疗, 通常采用免疫调节或中药制剂控制感染。在细菌感染中, 感染控制不仅仅是预防脓毒症的重要措施, 也是防止感染直接造成死亡的重要措施。
抗生素的选择以覆盖可疑病原体以及在可能感染部位浓度较高的抗生素为宜。同时, 需要考虑患者的年龄、免疫状态、过敏反应等特殊情况。在急诊科抗感染治疗中, 我们既要考虑覆盖病原体, 控制感染, 又要考虑避免抗生素滥用造成耐药菌的增加。快速病原体检测以及基于感染部位和高发致病菌的经验性思维将是我们选择抗生素的重要依据。《 热病-桑福德抗微生物治疗指南2018》对临床抗感染治疗给出了建议。
此外, 抗感染治疗要及时, 严重感染在诊断1h内开始抗感染治疗, 轻症感染在诊断后4h内使用抗生素, 并且建议在使用抗生素前采集病原学标本。常用的感染及抗生素选择见表4。
2.3 去除引起感染的病因
对于有明确感染灶的创伤感染、 化脓性胆囊炎、 腹腔感染、 泌尿系结石梗阻合并感染等, 单纯抗生素治疗常常难以控制奏效, 必须结合感染部位的局部处理, 包括引流、 清创、手术切除等。及时采取干预措施, 也是防止脓毒症发生的一个重要环节。
3、发现及阻断细胞因子风暴
感染引起的局部炎症反应可促进新生组织置换损伤组织, 起到使已发生的损伤弱化的作用, 但当过度炎症反应出现, 则有可能引起 SIRS, 并导致脓毒症的发生。因此, 及时发现细胞因子风暴并适时、适量地调控炎症反应对预防脓毒症发生有重要意义, 而且是预防脓毒症的核心。
3.1 细胞因子筛查
与 SIRS 确定对脓毒症高危患者以及可疑出现全身炎症反应的患者, 应当进行细胞因子筛查, 以确定SIRS的状态。目前启动和促进细胞因子风暴的因子并不明确, 很多细胞因子都参与到脓毒症的反应之中。众多研究认为主要参与SIRS 和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS) 的 因 子 包 括: TNF-α、IL-1 、IL-6、IL-12、MIF、sCD74、 HMGB-1, 抗 炎 细 胞 因 子 包 括:IL-4、IL-10、IL-35、IL-37、TGF-β、IL-13 等 。
有证据显示, 当促炎因子明显升高或出现炎症反应失衡时, 即应当开始炎症调控。因此, 对于脓毒症高危感染患者, 应当定期进行细胞因子监测 (2~4 h重复) , 及时发现可疑脓毒症患者。专家组已经组织针对脓毒症筛查的检测手段研发, 并将用于PSCC 的临床实践。目前医院普遍检测的细胞因子是IL-6。作为IL 的一种细胞因子,IL-6 主要刺激参与免疫反应的细胞增殖、 分化并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。当炎症反应发生后,IL-6 血清浓度的升高早于其他生物标志物, 浓度升高之后诱导 PCT 和 CRP 生成。
3.2 炎症调控
当检测发现细胞因子明显升高, 或炎症失衡的感染患者时, 应当尽早进行炎症调控, 使体内炎症反应恢复稳定平衡状态。
大多数研究认为使用糖皮质激素的适应证是脓毒性休克 。在无持续休克、死亡风险较低的脓毒症患者, 并未发现糖皮质激素能够降低脓毒症的病死率。但也有研究建议, 在早期可适量使用糖皮质激素, 抑制炎症细胞因子的分泌和释放。目前已有足够的临床试验证据支持糖皮质激素可以调节脓毒症患者的固有免疫, 促进炎症反应和器官衰竭问题的解决 , 并纳入了2018《 中国脓毒症与脓毒性休克急诊治疗指南》。但是重要的问题在于, 在没有针对 SIRS 相关检测手段的情况下, 我们无法明确使用激素的时机。 ②非激素类抗炎药物:
文献显示乌司他丁对调节细胞因子有明确的作用。乌司他丁是一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白, 是蛋白酶抑制剂, 对胰蛋白酶等多种酶有抑制作用, 具有稳定溶酶体膜, 抑制溶酶体酶的释放, 抑制心肌抑制因子( MDF) 产生, 清除氧自由基及抑制细胞因子释放的作用。
在细胞因子升高的早期, 使用低剂量的乌司他丁可以起到对细胞因子的调控作用。而在细胞因子失控阶段, 促炎细胞和抗炎细胞因子失去平衡, 对器官功能造成损伤。采用大剂量乌司他丁可以明显阻止患者脓毒症相关指标的进展。
祖国传统医学在治疗理念上主张机体平衡调节, 标本兼治的原则。目前很多研究证明某些中药单体及复方制剂可以通过调控炎症及免疫反应、抑制血小板聚集 改善微循环等, 起到预防脓毒症和改善脓毒症患者预后的作用。国家卫生健康委颁布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案( 试行第七版) ”也将中药治疗作为重要治疗手段之一列入方案中, 针对不同程度的病症推荐了中草药和中成药, 其中在重型和危重型新冠肺炎的中成药治疗给予了明确的指导意见, 推荐了热毒宁、 血必净、参附注射液等疗效相对明确的药物。虽然很多中成药物的有效成分以及作用机制尚在研究中, 目前很多研究证明某些中药单体及复方制剂可以通过调控炎症及免疫反应、抑制血小板聚集、改善微循环、抑制病原体等发挥作用。如热毒宁注射液对病毒、 细菌都有一定的抑制和杀灭作用, 也通过拮抗内毒 素 与 toll样受体结合, 抑制NF-κB 受体和MAPK信号通路, 调控IL-1β、IL-6、TNFα、IL-10、IL-13、ICAM-1、ET-1 等细胞因子表达, 影响调节性 T细胞的生物学功能, 改善毛细血管和肺血管通透性, 降低中性粒细胞和淋巴细胞渗出发挥拮抗炎症反应及调节免疫紊乱的作用。此类药物不影响抗生素对细菌的杀灭作用, 不会导致感染的扩散, 临床实践证实适时适量采用热毒宁注射液可缩短疾病治疗时间、症状缓解时间, 减少疾病进展为器官功能损害的概率, 有效预防脓毒症的发生和疾病进展。血必净注射液具有活血化瘀、 舒通络脉、 溃散毒邪的功效, 通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等促炎因子, 抑制晚期炎症细胞因子高迁移率族蛋白B1 (HMGB1) 的 表 达, 抑 制TLR4-NF-κB通路的激活发挥抗炎作用。有证据证明与西医治疗结合, 血必净注射液可防止脓毒症的发生和发展, 改善病情和临床结局 。目前较成熟的是TNF-α、IL-1抗体和抗内毒素脂多糖(LPS) 抗体的研究, 可通过诱导促炎细胞因子失活达到减轻脓毒症的效果; 此外, 有研究发现己酮可可碱能够抑制单核-巨噬细胞与中性粒细胞的活化, 从而抑制IL-1、TNF-α 分泌 。但以上方法的临床效果和新型拮抗药物的研究仍需深入才能进一步应用于临床。最近的研究认为“脓毒症是炎症反应和免疫抑制共同贯穿始终的”, 而不是以往认为先出现促炎反应, 而后出现抗炎反应 。有大量的研究显示在脓毒症发生过程中存在固有免疫和适应性免疫受到抑制的现象, 这可以从成熟粒细胞减少以及成熟比例下降、 单核-巨噬细胞“内毒素耐受”现象 树突状细胞减少、淋巴细胞减少等表现出来 。因此及时对免疫进行调理是预防脓毒症的重要环节之一。目前采用的方法包括: 使用粒细胞-巨噬细胞集落因子、干扰素 γ 调节固有免疫反应, 采用胸腺素 α1 、IL-7 等调节适应性免疫功能 。但对于免疫调节剂的应用时机、剂量以及具体药物尚未明确, 无论对于脓毒症的预防还是脓毒症的治疗的临床效果都有待进一步研究。
血管内皮损伤和微血栓形成导致组织细胞的灌注下降, 被认为是器官功能障碍的直接原因。这种内皮细胞损伤及微血栓形成引发弥散性血管内凝血(DIC) 。引起 DIC 的机制包括促凝物质上调、抗凝物质下调以及纤维蛋白溶解机制受损等。所以及时监控凝血相关指标对于预防脓毒症的发生至关重要, 特别是PLT计数。此外, 血浆 D-二聚体(D-dimer) 也是临床常用的凝血功能参考指标,反映凝血功能激活状态 。
在 DIC 不同进程, 其临床表现不同, 主要包括出血、器官功能衰竭、休克及微血管病性溶血( 表5) 。在 PSCC 项目中, 专家组认为应重点关注早期高凝现象并给予及时的处理。 脓毒症伴随的炎症反应通过破坏凝血系统, 损耗内源性抗凝因子, 使纤溶活性受到抑制, 发生血栓, 从而导致组织发生缺氧、器官功能受到损伤。炎症因子及炎症细胞破坏生理抗凝机制的同时, 还会增加组织因子的释放, 使外源性凝血因子被激活, 加深炎症反应。而整个过程一直循环, 导致抗凝物质持续消耗而衰竭, 最终导致凝血机制出现异常, 严重可发展成多器官功能衰竭,造成死亡。针对感染患者采取适当的抗凝治疗是防止微血栓形成, 预防脓毒症发生的措施之一。临床采用的药物主要是普通肝素和低分子肝素。
有效的抗凝血药物, 其应用及剂量因 DIC 临床类型、分期的不同而异。及时的肝素治疗, 可以改善周围组织灌注, 有降低病死率的趋势, 但也有可能增加严重出血的风险, 并未被推荐脓毒症并发DIC的常规用药。但重点在于如何早期发现高凝状态, 只有处于高凝期的患者, 凝血酶增多, 微循环有血栓形成时, 应用肝素抗凝治疗才能够取得满意效果。低分子肝素作为由普通肝素解聚而成的抗凝药物, 在用药后能迅速发挥抗血栓作用, 且有研究显示同时显著改善血流动力学 , 有高生物利用度、低出血风险和免疫活性以及半衰期较长的特点。此外, 运用低分子肝素治疗可能发生脓毒症的感染患者, 可抑制异常的凝血功能, 降低PLT 的异常损耗, 阻止氧自由基损伤, 对于微循环的改善存在明显作用。在抑制病理性凝血系统激活的同时, 低分子肝素还能有效减少严重出血的发生 。替代治疗取决于是否因某种血液成分减少而导致的出血或极高的出血风险。患者如出现以下情况时, 可考虑使用血液制品替代治疗。
对于活动性出血，PLT需要达到50 ×109/L以上。其他输入PLT的指征包括: ①PLT<10 ×109/L 而无明显出血征象; ②PLT<20 ×109/L 而存在出血高风险。① 在没有出血或侵入性操作计划时, 不建议使用新鲜冷冻血浆纠正凝血功能异常;②伴有凝血酶原时间(PT) 或活化部分凝血活酶时间(APTT) 延长 >1.5 倍, 或纤维蛋白原(FIB) <1.5 g/L, 可静脉输注新鲜冷冻血浆 15 ~30 mL/
kg;③因液体负荷过多导致 DIC 患者出血时, 可使用浓缩凝血因子。DIC 患者血浆 FIB 至少应维持在1.0~1.5 g/L。“拯救脓毒症” 的重要手段之一是液体复苏，“复苏”的前提是出现明确的有效循环血量下降或休克。PSCC旨在早期预防和阻断脓毒症的发生,因此本共识的关注点在出现休克之前。早期的内皮细胞损伤和毛细血管渗漏可以造成隐形的容量不足, 此时需要我们尽快识别并给予液体补充支持, 支持的时机越早越好。因为液体的有效补充既可以保证组织灌注, 也可以为防止血液高凝状态和微血栓形成。要在脓毒症前期就开始早期目标导向(EGDT) 的液体支持, 并且要尽快将 qSOFA 及NEWS 评分降低。虽然2014 年发表在《New EnglandJournal of Medicine》上的 ProCESS 研究以及ARESE 研究对传统 EGDT 手段的临床应用研究得出了阴性结果, 认为 EGDT 无论对60 d 院内病死率, 还是患者远期病死率及器官支持需要等次要终点均没有优势 。 本专家组认为这种 EGDT优势的丧失并非观念上的错误, 而是缘于患者的选择、时机的掌握, 以及目标的制定。对于急诊科而言, 患者能够接受治疗的时间远远早于ICU。因此, 专家们的意见认为早期积极的液体支持对急诊科防止脓毒症发生仍然是重要的治疗策略之一。
多数研究认为在选择补液种类时, 理论上首先选择晶体液, 特别是与细胞外液离子成分、 酸碱度、电荷等影响内环境的因素相近的晶体液。有专家认为由于晶体溶液分子量小, 易于通过毛细血管渗漏至组织间隙, 不作为首选 。补液量以维持大循环稳定(心率、 平均动脉压及中心静脉压在正常范围) 以及动脉血乳酸正常为标准。从感染到脓毒症, 再从脓毒症初期到脏器功能不全, 最终发展为多脏器功能衰竭是一个连续性过程。急诊医生需要准确认识脓毒症引起的 MODS 过程, 尽早排查高危患者,确定感染程度, 发现和控制炎症风暴, 进行呼吸循环支持, 尽早实施器官功能保护。对于已有 MODS迹象的患者, 应尽快采取措施, 避免脏器功能不全进一步加重, 也避免脏器损伤数目的进一步增加。
人是一个整体, 生理状态下各脏器相互作用, 人体功能处于稳定状态。一方面, 当存在脏器功能不全时, 人体的平衡将被打破。若无法尽早调整这一失衡, 将可能导致原有脏器损伤进一步加重并逐渐出现其他脏器功能不全。另一方面, 任何的干预措施均有可能打破原有的平衡, 造成后续出现一系列脏器损伤。因此, 在对患者诊治过程中应强调“整体观念”、 “即病防传”, 既要对损伤脏器进行支持, 同时应兼顾正常脏器的保护, 保持脏器功能的平衡。治疗上在脏器支持的同时, 应兼顾原发病、 炎症反应等多方面治疗, 力争使机体尽早达到新的稳态。综合检测及动态评估器官功能对于早期发现脏器损伤, 评估 MODS 治疗疗效至关重要。这其中, 应重视患者生命体征、 尿量、 肢体末梢及皮肤黏膜等临床重要参数的改变, 亦需采用一些无创、 有创的客观监测手段。呼吸循环监测是急重症患者诊治的核心, 而对于疑似脓毒症患者,感染、 炎症等指标的监测亦尤为重要。在临床上可以动态监测 NEWS 评分、SOFA评分以及MODS严重度评分等, 获取不同系统的监测指标, 从不同角度进行综合分析, 有利于早期预见SIRS、MODS, 有利于脓毒症的阻断。
脓毒症的早期干预重点在于对人的调整, 进而减少过度反应对器官功能的损害,在这方面, 应该充分发挥中医中药的治疗作用。脓毒症属于祖国医学“外感热病”、 “脱证”、 “血证”、“暴喘”、 “神昏”、 “脏竭症”等范畴。其发生机体损害主要是由于素体正气不足, 外邪入侵, 入里化热, 耗气伤阴; 正气虚弱, 毒邪内陷, 络脉气血运行不畅, 导致毒热、 瘀血、 痰浊内阻, 瘀阻脉络, 进而令各脏器受邪而损伤。早期预防与阻断的思路与《 黄帝内经》提出的“治未病”理论不谋而合。在这类疾病的治疗上, 临床多分为“四证四法”: 毒热证与清热解毒法、 腑气不通证与通里攻下法、 血瘀证与活血化瘀法、 急性虚证与扶正固本法。① 毒热症: 症见高热持续不退, 烦躁, 神昏, 恶心呕吐, 舌质红绛, 脉数等。临床常用清热解毒的中药治疗, 如热毒宁注射液、 清开灵注 射液、 醒脑静注射液、 安宫牛黄丸等 。② 腑气不通证: 症见西医学肠梗阻的表现, 包括腹胀, 呕吐,无排便排气, 肠鸣音减弱或消失等。有研究认为肠道功能障碍引起的细菌移位是脓毒症发展的启动因素之一。及时恢复肠道功能对防止脓毒症发生至关重要。代表方大承气汤能显著降低 MODS 患者病死率, 用于脓毒症的治疗可减少炎性介质的产生、抑制炎症反应、 调节免疫功能, 同时还具有抗菌作用 。③血瘀证: 症见高热, 或神昏, 或疼痛状如针刺刀割, 痛处固定不移, 常于夜间加重, 肿块,出血, 舌质紫暗或有瘀斑, 脉沉迟或沉弦等。常予以红花、 赤芍、 川芎、 当归、 丹参等活血化瘀中药及血府逐瘀汤等方药治疗。中成药以复方丹参注射液和血必净注射液为代表。④急性虚证: 症见意识恍惚或烦躁不安, 面色潮红, 两眶内陷, 皮肤皱褶, 身热心烦, 口渴欲饮, 少尿或无尿, 舌红干燥, 脉细数等, 与西医学的休克表现相似。临床常用生脉注射液或参麦注射液以益气养阴固脱; 阳脱症见冷汗淋漓, 四肢逆冷, 忽尔昏愦, 面赤唇紫, 口开目闭, 手撒遗尿, 舌淡或紫, 脉微欲绝或散大无根等, 临床常用参附注射液以益气温阳固脱。阴阳俱脱而症见急病重病, 突然大汗不止或汗出如油, 精神疲惫不支, 声短息微, 遗尿失禁, 舌卷少津, 脉微细欲绝或脉大无力等, 可联用生脉注射液、 参麦注射液及参附注射液。① 大黄: 单味生大黄可具有促进胃肠蠕动、 保护肠道黏膜、 促进内毒素排出、 减少细菌及毒素移位及抗炎抑菌作用, 对 MODS 有显著的预防治疗作用, 能提高累及4 个以上脏器 MODS 的存活率 ; ②丹参: 丹参的水溶性成分具有良好的抗血栓形成和改善循环作用, 从而减轻脏器功能的损害。体外实验发现丹参有拮抗 LPS 作用, 其对肺的保护作用可能是通过抑制或减少 TNF-α 等细胞因子在血及肺组织中的表达, 减轻了由此介导的肺 部 急 性 炎 症 反 应; ③人参: 有实验研究证实, 人参多种有效成分对内毒素结构的直接破坏作用不明显, 但对其引起的发热、白细胞骤降及休克、 死亡均有较强的拮抗和防护效果。脓毒症起始于感染, 经过细胞因子风暴、 毛细血管内皮损伤、 毛细血管渗漏、 微血栓形成和组织灌注下降, 最终导致器官功能损害。多年来, 医学界已在器官功能保护、 替代等方面积累了丰富的实践经验, 但脓毒症救治效果仍有待提高。在发生感染后至走向脓毒症的过程中所作的工作还很有限。
其原因一是病理生理复杂 临床难点多: 其二是对脓毒症预防认识的局限性。急诊医学作为一个接触患者最早的临床专科, 其工作特点与优势就在于对疾病的早期诊断、危险分层、合理分流以及科学救治。通过早期干预疾病的病理生理发展进程, 实现脓毒症的阻断, 进而降低脓毒症的发生率。另一方面, 通过对于围脓毒症期患者的合理诊治, 降低脓毒 症 的 病 死 率。当 然, 这项工作刚刚起步，MODS还面临着众多挑战, 例如感染性疾病的复杂性, 易感人群的复杂性, 细胞因子风暴的启动和发展的复杂性等。脓毒症的预防与阻断工作还有赖于所有临床工作者和基础研究人员的共同努力,可以相信这是一个好的开端。PSCC 工作的不断深入一定能够取得令人满意的成果, 惠及学科, 惠及社会, 惠及百姓。
来源：中国医疗保健国际交流促进会急诊医学分会、中华医学会急诊医学分会、中国医师协会急诊医师分会、中国人民解放军急救医学专业委员会.中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识. 临床急诊杂志.2020.21(7):517-529.