肝硬化肝性脑病的药物治疗

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肝性脑病的定义

肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的，以代谢紊乱为基础，轻重程度不同的神经精神异常综合征。

何为MHE、CHE、OHE？

过去，临床上用“亚临床肝性脑病” “早期肝性脑病”等词语描述肝硬化0级HE患者，也就是无精神、神经异常表现的患者。

1998 年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为轻微肝性脑病（MHE）。MHE是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常。

在近年ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱SONIC 分级标准中，将MHE和 West-Haven 分类 0、1级HE统称为隐匿性肝性脑病（CHE）；

若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常，属于West-Haven分类2~4级HE，称为显性肝性脑病（OHE） 。

需要注意的是，1 级HE患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的患者按 SONIC 标准属于OHE。

启动与停止治疗的时机选择

在2014年指南中建议除个别情况之外，并不常规推荐对MHE和CHE进行治疗。

作为2018年指南的更新亮点，首次明确MHE是恰当的治疗时机，推荐一旦诊断MHE应立即进行治疗，解决了这一临床常见的疾病早期阶段“是否应治疗”以及“如何治疗”缺乏共识的问题。

不难看出，2018年指南更加重视MHE的诊断与治疗，其目的在于防止进展至OHE。

在停药时机的选择上， 2014年指南提出在诱发因素（感染、出血等）已经得到良好控制，或者肝功能或营养状况得到改善的情况下，可停止预防性治疗，而在2013年共识和2018年指南中未作明确规定。

考虑到MHE可能在患者中持续存在，对于停药时机的确定仍是有待解决的临床关键问题。

具体药物治疗

一.降氨治疗

高血氨是HE发生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。

降低血氨的主要药物：

1.乳果糖

自从1966年以来,乳果糖已被认为是治疗和预防HE的重要药物。

这一双糖是由一分子半乳糖和一分子果糖合成的二糖,在自然界中并不存在。

在结肠中可被消化道菌群分解成低分子量有机酸-乳酸和醋酸﹐使肠腔pH下降,并通过保留水分，增加粪便体积，刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，发挥导泻作用，同时恢复结肠的生理节律。

在HE时，乳果糖促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态；乳果糖还减少肠道细菌易位，防治自发性细菌性腹膜炎。

多项随机对照试验结果显示，乳果糖不仅可以改善MHE患者神经心理测验结果，提高生活质量，还可以阻止MHE进展，预防HE复发。

值得注意的是，2018年指南特别强调了乳果糖在改善MHE心理测试结果、阻止MHE发展方面具有重要作用，是在指南中首次对MHE应用乳果糖的治疗提供了直接的意见支持。

对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以应用。

对乳果糖不耐受的患者可应用乳糖醇或其他降血氨药物，乳糖醇和乳果糖在灌肠时疗效相似。

常用剂量：乳果糖的剂量应因人而异,常用剂量为每次口服 15~30 mL，以每日大便2~3次,肠内 pH在6.0以下为宜。

对有可能发生HE的患者,可长期服用。

必要时可配合保留灌肠治疗。

不良反应：

主要是由于其味道甜腻而恶心,呕吐、食欲减退及腹部气胀等。

处理：可与柠檬油或乳梨醇同时服,以减少不良反应。

2.拉克替醇

是肠道不吸收双糖，能清洁、酸化肠道，减少氨的吸收，调节肠道微生态，有效降低内毒素。

拉克替醇治疗HE的疗效与乳果糖相当，同时起效速度快，腹胀发生率低。

对行TIPS 的肝硬化患者临床随机对照研究发现，拉克替醇组和乳果糖组，在治疗期间，2 组HE的发生率及相关参数（精神状态、脑电图、扑翼样震颤、数字连接试验-NCT和血氨）改变无显著性差异，提示拉克替醇可有效长期预防经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的肝硬化患者HE的发作。

甜度较低，糖尿病患者可正常应用。

常用剂量：推荐的初始剂量为 0.6 g/kg，分 3 次于餐时服用。

以每日排软便2 次为标准来增减服用剂量。

3.L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（LOLA）

LOLA 通过促进肝脏鸟氨酸循环和谷氨酰胺合成减少氨的水平，可明显降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善 HE 的分级及神经心理测试结果，缩短住院时间，从而提高生活质量。

可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。

常用剂量：10~40 g/d，静脉滴注。

对OHE 和MHE 均有治疗作用，LOLA可单药或联合乳果糖，也有口服制剂。

4.α 晶型利福昔明

是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。

理论上讲，口服肠道不吸收抗菌药物，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道氨的产生与吸收，从而减轻HE症状，预防HE的发生，但对B型HE无明显效果。

常用剂量：800~1200mg/d，分3~4 次口服。

疗程有待进一步研究。

2014年指南推荐利福昔明是乳果糖用于预防OHE复发时一种有效的添加治疗，但并未对其用法剂量进行明确说明， 2013年共识指出我国批准剂量为400ｍｇ/次，口服 1次/8ｈ，2018年指南更新常用剂量，并明确指出对Ｂ型HE无明确效果。

5.其他抗菌药物。

新霉素、甲硝唑、万古霉素、巴龙霉素等，过去曾采用上述药物治疗，因不良反应及疗效不佳目前较少应用。

6.微生态制剂

包括益生菌、益生元和合生元等。

可以促进对宿主有益的细菌菌株生长，并抑制有害菌群如产脲酶菌的繁殖；

改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环；

还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。

多项随机对照试验结果显示，益生菌和乳果糖在改善MHE试验的结果方面疗效相似。

7.其他治疗药物

①精氨酸：

盐酸精氨酸，因含有盐酸，偏酸性，所以可用于治疗伴代谢性碱中毒的HE。

在应用过程中应注意检测血气分析，警惕过量引起酸中毒。

盐酸精氨酸在HE治疗中的效果有限，临床不常规应用。

②谷氨酰胺：

近年来认为，谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血-脑屏障，不能降低脑组织中的氨，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重HE。

另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复，目前临床上不常规应用。

③阿卡波糖：

最初用于治疗糖尿病，在HE中的确切机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶有关。

阿卡波糖300mg/d，可降低伴有 2 型糖尿病和1~2级HE患者的临床症状。

不良反应：有腹痛、胀气和腹泻。

④清除幽门螺旋杆菌（Hp）：

有研究发现，HE和MHE及肝硬化无HE 患者发生Hp感染率有显著差异，Hp感染与肝硬化HE可能有关，根治Hp可有利于临床预防及治疗肝硬化HE 。

2018年指南首次指出清除HP或可有利于临床预防及治疗肝硬化HE，有Meta分析证实HP 感染与HE发病风险之间具有潜在联系，但其因果关系尚不明确，推测HP感染可能作为宿主微生态的一部分参与了HE发展的某些过程。

未来的研究需要评估HP感染对HE发展的影响。

值得关注的是，抗HP治疗可能存在诱发肠道菌群紊乱的潜在风险，对于HE的预防和治疗存在不利影响，是在执行指南意见的临床操作过程中需要加以考量的因素。

参阅指南相应文献，目前证据尚不统一，对于HE人群抗HP的获益仍需通过研究进一步明确。

二.支链氨基酸（BCAA）

3~4级HE患者应补充富含BCAA（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的肠外营养制剂。

尽管多项研究显示，BCAA 不能降低HE患者病死率，但可耐受正常蛋白饮食或长期补充BCAA患者，可从营养状态改善中长期获益。

另外，BCAA不仅支持大脑和肌肉合成谷氨酰胺，促进氨的解毒代谢，而且还可以减少过多的芳香族氨基酸进入大脑。

参考文献：

1.肝硬化肝性脑病诊疗指南2018

2.2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》更新要点解读

3.实用肝病学