常见感染的抗生素治疗：越来越多证据支持缩短疗程

抗生素滥用和病原体耐药形势严峻，但临床医生因担心感染复发延长抗感染疗程，往往这种延长疗程是没有必要的。近5年的随机临床研究表明，短程抗生素治疗一些常见的感染（如社区获得性肺炎、腹腔感染所致的脓毒症、革兰阴性菌所致菌血症、脊椎骨髓炎）的非劣效性，来自澳大利亚的Benjamin J等对该问题进行了综述，结果发表在2020年12月的Curr Opin Infect Dis上。

背景

抗生素使用过度是目前一个公认的问题，而且和抗生素耐药和不良反应（如艰难梭菌感染）密切相关。

尽管在一些特殊感染的研究中，如结核病、金黄色葡萄球菌血流感染，如果根据症状改善即停抗生素可能会到导致患者预后不良，但对其他常见的感染情况并非都是如此。

而且越来越多研究提示许多感染得到安全有效抗感染治疗时，疗程比传统推荐要短。

然而，标准疗程常常基于共识而缺乏强有力的证据，对医生的调查显示在开具抗生素时，相比抗生素本身的副反应，临床医生更担心治疗不足。

高质量的研究证据已支持短程抗感染治疗的安全性，因此临床医生应有信心来改变临床实践。

观察性研究在比较抗生素疗程时，可能被组间一些不可测定的差异所混淆，而这些差异影响了疗程的长短。

关于最佳疗程的判定最理想的是通过随机对照临床研究（RCT）来评定。

本研究通过对近5年内常见感染长程 vs 短程抗感染的RCT研究进行系统综述（见表1）。

每项研究都讨论了传统临床实践和/或当前的指南推荐。

表1. 2015-2020年间讨论成人感染患者抗生素短程治疗的RCT研究，除个别外多数研究都是多中心、开放标签的随机对照研究

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Key Points

■抗生素滥用常见，相比病原体耐药，临床医生更担心抗感染时间不足。

■ 许多常见感染的治疗推荐基于学术会议和专家共识，而不是随机临床研究

■ 越来越多证据表明短疗程抗生素治疗对一些感染是安全有效的。

脓毒症和菌血症

调查发现医生自己上报的菌血症的疗程存在显著的差异性，进一步表明缺乏证据来指导临床决策。

一般而言，抗感染治疗应考虑病原体、感染源及其迁移病灶，对于可能植入人工材料的患者患者需格外谨慎。

金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）通常分为有并发症和无并发症，疗程分别至少需要2周和4周。

目前有关SAB低风险患者使用较短疗程静脉抗感染的安全性研究正在进行，但尚没有足够的证据支持该做法。

对于其他革兰阳性菌的血流感染的疗程目前仅限于一些专家共识。

革兰阴性菌菌血症的最佳疗程取决于感染灶部位。

近期在一项多中心RCT中发现，对于感染灶控制、早期即有临床治疗效果的患者，抗感染治疗7天不劣于14天；两组患者的90天病死率均超过10%，可能原因是本研究纳入患者包括高龄及免疫功能低下患者。

瑞士一项类似RCT研究比较了7天、14天及CRP指导下的抗感染疗程，也支持该结果。

值得注意的是，CRP指导组患者的中位抗感染疗程为7天，其中患者从抗感染治疗到体温平为48h，CRP从峰值下降了75%。

第一项研究没有特别分析铜绿假单胞菌菌血症，第二项研究将其排除在外，因此对于这类病人短程抗感染仍需要谨慎。

假单胞菌血流感染治疗的证据仅限于观察性研究。

目前对侵入性脑膜炎球菌感染（包括菌血症、脑膜炎奈瑟球菌感染的脑膜炎）的治疗推荐为至少5天。

然而许多观察性研究提示抗感染3-4天和长程抗感染相比同样有效，且复发率低。

目前已有导管相关血流感染的指南，推荐的疗程根据病原体分离情况、有无并发症、拔除导管及重置导管情况决定。

但这些推荐来自专家意见，没有随机试验来评估。

对于化疗期间粒细胞减少的患者出现发热，感染源往往不确定，通常需要在整个粒细胞缺乏期间使用广谱抗生素治疗，目前指南推荐疗程直至粒细胞>0.5×10⁹/L。

然而西班牙一项关于粒细胞减少的发热高危患者的RCT研究显示患者临床症状和体征改善时停用抗生素，可减少使用抗生素（平均使用16.1天 vs 13.6天，p=0.026），但对病死率和不良预后没有显著影响。

呼吸道感染

近20年里，社区获得性肺炎（CAP）治疗推荐有了巨大的转变，越来越多研究支持缩短疗程并不影响预后。

RCT证明一系列头孢曲松使用5天vs 10天、头孢呋辛10天 vs 7天、左氧氟沙星5天 vs 10天的非劣效的结果。

一项CAP治疗7天内和更长疗程的荟萃分析显示临床治疗失败率和病死率没有显著差异。

一项荷兰的多中心RCT显示轻中度早期CAP，如对治疗早期即有反应的患者，抗感染疗程可以更短。

这种抗生素最短使用5天，根据生命体征恢复至正常指导停用抗生素的方法在西班牙的一项RCT研究也得到了验证，即抗感染治疗5天相比10天（中位数）没有增加不良预后的发生率。

对于院内获得性肺炎和呼吸机相关肺炎，目前也有一项纳入超过1000例患者的荟萃分析显示短程（7-8天）抗感染疗效同长程（10-15天）。

但一些专家建议对于非发酵革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌）感染，短疗程抗感染仍需谨慎，因为疗程短会明显增加感染复发的风险。

尽管抗生素治疗扁桃体咽喉炎整体效果可能不大，但仍建议仅对有严重基础疾病或有非化脓并发症高危风险的患者进行抗感染治疗。

近期一项RCT研究表明A组链球菌引起的严重扁桃体咽炎，青霉素应用5天效果同传统10天疗程。

急性中耳炎在成人中不常见，因此目前的治疗推荐都是来自儿童的研究。

大多数情况下，抗感染治疗并不明显改变预后，也不缓解症状，治疗相对安全。如有抗感染指征，全身因素或免疫功能不全，推荐抗感染治疗5天。

对于急性无并发症的鼻窦炎治疗类似。

腹腔感染

复杂性腹腔感染治疗因疾病负担重、同时感染多种细菌、患者常长期应用广谱抗生素，治疗上非常有挑战。

然而目前现有的随机临床研究都强调了手术治疗的重要性以及延长使用抗生素的价值有限。

优化腹腔感染治疗研究（Study to Optimize Peritoneal Infection Therapy）显示对于感染灶控制（通过手术或经皮介入清初感染灶）的腹腔感染的患者，抗生素治疗4天不劣于7-10天。

虽然长疗程治疗组患者发生不良反应的时间更晚，但两组患者之间的复发率或手术部位感染没有显著差异。

尽管两组的治疗失败率都超过20%，但研究表明延长抗生素治疗疗程只能延缓不能降低治疗失败率。

法国另一项RCT研究都在一项危重队列患者中也探讨了类似问题。

手术干预后仍需要在ICU治疗8天的患者被随机分配到停用抗生素组和继续抗感染7天，最后评估第28天时患者前面无需抗生素的天数。

停用抗生素组的患者无需抗生素天数更长（中位数为15天 vs 12天，p<0.001），除其需要经皮引流概率更高外，其他临床预后无差异。

因为该研究未设盲，两组感染复发率相近可能也间接反映了临床医生对停用抗生素的患者更倾向进一步进行外科干预。

综合考虑，该两项研究表明，对感染灶得到有效控制的复杂性腹腔感染患者，延长抗感染治疗超过4天（病情稳定）、8天（严重病例）都没有明显获益。

阑尾炎所致的腹腔感染的疗程可以更短。

对于阑尾炎穿孔或脓肿而没有弥漫性腹膜炎，德国一项小样本RCT研究提示此类患者抗感染治疗疗程可能只需要24h。

对于无并发症的急性阑尾炎，抗生素的使用可能毫无意义。

韩国的一项RCT比较了无并发症的阑尾炎（即未穿孔，CT上阑尾的直径在6.1-11.0mm）患者传统方法治疗（抗感染治疗4天）和不用抗生素，两者在治疗失败和临床复发情况上没有差异。

两组整体的治疗失败率在20%，提示手术仍是大多数患者的主要治疗方法。

对于有合并症手术病死率高的患者，不应用抗生素的期待治疗可能是一个合理的初始治疗。

许多我无并发症的憩室炎患者通过保守治疗可改善。

一项随机临床研究在原发左侧憩室炎患者中对比保守治疗和抗感染治疗，结果发现两者在恢复速度和不良预后比例上没有差异。

抗生素治疗一般推荐用于严重有并发症、潜在免疫功能低下或治疗72小时没有改善的患者。

推荐疗程5-10天，根据感染灶控制情况而定。

尿路感染

近期研究提示女性急性非复杂性膀胱炎可使用3天疗程的𝛃-内酰胺类抗生素。

非复杂性膀胱炎在男性中不常见，目前暂没有随机临床研究评估该人群的抗感染最佳疗程。

然而观察性研究表明抗感染超过7天没有获益。

许多随机临床研究探讨复杂性尿路感染（cUTI，定义为尿路感染合并发热、伴/不伴肾盂肾炎）的最佳治疗。

在治疗女性成年cUTI患者中，氟喹诺酮治疗7天并不劣于14天。

最近荷兰一项RCT也在女性中证实了该发现，但对于男性uUTI，比较抗感染治疗7天和14天，患者的临床治愈率存在明显差异。

印度一项小样本RCT表明在耐药革兰阴性菌感染比例高的情况下，短期（如7天）使用氨基糖苷类（单药或联合）可行。

近期法国一项RCT调查了更短氟喹诺酮（5天 vs 10天）疗程的疗效，研究被提前终止了，因为患者失访率高且出现氟喹诺酮耐药比例意外增高。

其他种类抗生素的短程治疗cUTI目前尚没有证据。

上述所有研究均未纳入孕妇、明确有肾脓肿的患者，因此研究结果无法推广给这类人群。

骨关节感染

骨关节感染的治疗常常需要个体化，需根据病原体、病程及是否存在植入物进行调整。尽管疗程需要较长时间，但目前也有证据提示在大多数情况下，口服用药疗效同静脉用药。

对比骨关节感染疗程的随机临床研究目前较少。

近期瑞士的一项化脓性关节炎的RCT表明外科冲洗后目标抗感染治疗2周并不劣效于4周疗程。

但该研究纳入的感染主要为手、腕的感染，不适用于大关节感染。

法国一项多中心RCT调查了脊椎骨髓炎的最佳疗程，结果显示感外科引流感染灶后，6周目标抗感染并不劣效于12周的疗程。

值得注意的是，该研究排除了培养阴性的感染，MRSA的比例很低，因此这些结果在应用MRSA感染患者中是应谨慎。

皮肤软组织感染

目前许多指南推荐轻症门诊蜂窝织炎的疗程为5-10天，有全身症状的住院患者疗程需7-10天。

但这些推荐主要基于专家意见，研究证据不足。

对于抗感染后早期反应良好的患者左氧氟沙星治疗5天不劣于10天。

但是氟喹诺酮抗菌谱广，治疗蜂窝织炎通常不推荐。

近期一项严重蜂窝织炎的RCT提示短程𝛃-内酰胺类抗感染无法证明其非劣效性，且疗程短导致感染复发率高、再入院比例也更高。

对于严重坏死性软组织感染，抗生素只是外科手术的辅助治疗，感染灶得到有效控制，全身感染症状缓解再考虑停用抗生素。

目前没有随机临床研究来评估最佳抗感染疗程。

展望 未来研究方向

Prospect

对于常见感染的治疗仍有很大提高空间，以下是一些可以探索的领域：

• 肾盂肾炎：对比短程（如7天）vs 长程𝛃-内酰胺类抗生素的疗效

• 非重症社区获得性肺炎：更短疗程抗感染（如3天）的疗效

•  导管相关菌血症：短程 vs 长程抗感染的疗效

来源： Huashan NICU 叶相如‍