血流感染？深入思考，再次认识！
感染是临床医师关注的问题，重症患者不仅容易发生感染，且一旦发生血流感染（BSI），患者预后会显著恶化。一项回顾性观察性临床研究发现，BSI患者住重症监护病房（ICU）和住院时间明显延长，住院费用增加，且ICU病死率显著高于无BSI者。Vihta等基于数据库的调查性研究证实，近20年来BSI患者病死率无明显下降。因此，BSI是临床上亟需警惕和必须面对的难题。
本文拟就BSI若干相关的热点问题加以讨论，以深化对BSI的认识，厘清其防治思路。
一、BSI与菌血症并非同义
BSI也称血行感染，通常定义为从有全身性感染相关征象的患者一个或多个外周静脉血培养标本中培养出致病微生物。
按照发病场所，BSI分为社区获得性BSI（社区相关、健康护理院相关）和医院获得性BSI。
社区获得性BSI最常见的致病菌是大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌，这3种病原体占半数以上。
医院获得性BSI最常见的病原体包括肠杆菌科细菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。
依据病原体来源，BSI可分为原发性和继发性。
原发性BSI指血培养阳性的致病微生物与其他感染部位不相关。
继发性BSI指有明确原发感染灶来源、病原体由原发感染灶播散入血。
继发性BSI最常见的来源有肺部、腹腔、泌尿生殖道等。
菌血症指排除细菌污染情况下，血液中存在活的细菌，血培养阳性。
菌血症发生频率可能远超BSI。
许多微生物入血形成菌血症，但不在血中繁殖。如各种口腔操作菌血症发生率高，拔牙几乎100%发生一过性菌血症。
此外，一些日常活动常导致菌血症，如刷牙后菌血症可持续45 min~1 h以上，甚至咀嚼也可导致17%~20%菌血症。
另外菌血症可无明显感染相关临床表现。
临床上对菌血症的处理通常是密切注意观察，无需立即应用抗生素治疗。因此，严格意义上讲，BSI并不等同于菌血症。
刷牙等导致的菌血症与局部感染未能控制导致的BSI临床意义截然不同。
前者机体免疫系统可直接清除一过性入血的微生物，而后者发生意味着机体局部屏障功能破坏，免疫防御功能已无法清除感染的微生物。
值得注意的是，有些文献未区分菌血症和BSI，视为等同。
二、BSI预后与病原体种类及原发感染灶部位有关
BSI患者预后除与菌量、毒力和机体免疫状态等有关外，还与病原体类型及原发感染灶部位有关。
（1）不同类型病原体所致BSI预后有所不同。
如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和念珠菌所致BSI病死率显著高于其他细菌引起的BSI。一旦发生念珠菌血症，其病死率逾40%，且疗程长，医疗费用巨大。
（2）即便是同一菌种，不同菌株致病性有所不同。
如不同类型的肠侵袭性致病菌所致BSI导致全身性感染或感染性休克发生率明显不同，预后不同。
（3）此外，即便是同一种病原体感染，不同部位来源所致BSI患者预后也不同。
如原发感染灶不明、感染性心内膜炎（IE）和肺部感染来源所致MRSA BSI患者病死率较高，而导管相关、皮肤软组织感染和尿路感染所致BSI病死率较低。
因此，临床诊断BSI需要关注病原体类型和感染来源。
三、BSI致病机制复杂
BSI通常意味局部感染已播散。
致病微生物在皮肤、黏膜等屏障功能破坏情况下，突破机体局部免疫防御功能，移位入血，随血液循环至全身，导致BSI。
这个过程有些类似恶性肿瘤细胞自原发灶入血、随血流播散及形成远处转移灶的过程。
1．致病微生物入血：
皮肤黏膜屏障功能破坏是发生BSI的必要条件。
病原体突破皮肤或呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜入血是常见的通路。
如肺部感染时病原体突破肺泡膜屏障入血，肠道细菌移位入血形成BSI。
导管相关血流感染的发病机制也已阐明：
（1）多数情况下是穿刺时或置管后皮肤表面的细菌沿导管外壁侵入皮下组织及血管；
（2）其次是病原体自血管导管与外界的接头处沿导管内壁进人血流；
（3）血循环中的病原体直接污染导管，如胃肠道细菌移位入血等；
（4）极个别情况是由污染的液体和药物直接输入体内所致。
当然，这些不同机制可合并存在，如肠道细菌移位仍可能是留置中心静脉导管的免疫功能抑制患者BSI常见的病因。
2．病原体随循环播散：
致病微生物入血后随血液循环至全身各器官。
致病微生物通常体积小，进入体循环静脉系统后沿血流方向进入肺循环，通过肺泡壁毛细血管至左心，随体循环动脉血流分布于全身。
当形成菌栓或赘生物时体积可较大，有可能导致血管栓塞。
血液存在强大的免疫防御功能，多数情况下可有效清除病原微生物。
（1）细菌不能在大血管内增殖，因为高速血流引起摩擦电抑制细菌跨膜代谢，而形成血凝块则可提供细菌生长需要的铁和蛋白等。
（2）白细胞在血液高速流体运动中不能吞噬病原体，但肝、脾、骨髓中的吞噬细胞及血液中体液杀菌因子如补体等组成血液的主要防御力量。
如金黄色葡萄球菌血流感染时肝枯否细胞能扣留绝大部分金黄色葡萄球菌，细菌主要在枯否细胞吞噬溶酶体内，由活性氧、髓过氧化物酶等清除。
（3）红细胞也具有一定的免疫防御功能。
病原微生物可吸附、固定在红细胞表面，若细菌不能穿透红细胞，免疫球蛋白、抗生素等可能清除细菌；存活的细菌可进入红细胞内生长、增殖。
若细菌在红细胞内杀灭，菌血症呈自限性。当细菌在红细胞内生长、增殖、播散，感染持续存在和失控，则开始全身性感染进程。
（4）血小板通过释放一些细胞因子、组织酶、活性氧等杀伤病原体，导致组织损伤等。
值得注意的是，BSI与非BSI炎症反应程度可能有所不同。
一项纳入80例细菌感染患者的前瞻性研究观察到，所有患者在住院24 h留取血浆检测35种因子，发现菌血症组（42例）血浆16种因子均较无菌血症组（38例）显著升高。提示血浆因子水平有可能早期预测菌血症。
3．病原体迁移形成转移性感染灶：
循环中的致病微生物可通过多种机制迁移到各组织器官继续生长、繁殖，形成转移性感染灶。
（1）病原体经由破坏的毛细血管内皮屏障迁移至组织，如肺炎球菌血流感染可通过血脑屏障引起肺炎球菌脑膜炎；
（2）一些病原体可与毛细血管内皮细胞表面黏附分子或糖蛋白结合，经由内皮细胞或细胞间隙迁移至组织；
（3）某些病原体可被免疫细胞吞噬后以类似特洛伊木马机制播散，如金葡菌主要在中性粒细胞内，有些细菌如单核细胞李斯特菌、分枝杆菌等主要在单核巨噬细胞胞内，通过白细胞黏附于毛细血管内皮，形成迁移性病灶。
随血流播散迁移的转移性感染灶在形态学上的特点常呈多个、散在分布，多接近器官的表面，如BSI所致转移性肺脓肿（肺动脉）、转移性肝脓肿（肝动脉、门静脉）常呈多发性，不局限于一叶肝或肺，且常在肝或肺的边缘或表面部分。
四、规范化血培养是病原学诊断基石
对可疑患者规范化采集血标本的血培养阳性是诊断BSI的金标准。
采集标本需考虑规范化采血时机及部位、皮肤消毒、采血量、血培养次数、标本送检等流程。
血培养阳性率与送检次数、采血瓶数有关，随着次数或瓶数的增加，阳性率明显升高。
血培养阳性的诊断标准：
送检的标本中至少有1个瓶子中培养出致病微生物；
若同时送检多个标本瓶中只有一个分离出血产生凝固酶阴性的葡萄球菌、棒状杆菌及芽孢杆菌等，认为是标本污染所致。
当然，血培养阳性不一定能完全确诊BSI，需要排除污染可能，而血培养阴性也不能完全排除BSI。
近期研究发现分子快速诊断试验、基因测序等是对传统实验室病原体检测方法诊断BSI极有希望的补充。
Warhurst等纳入795例疑似健康护理院BSI患者，比较实时PCR检测细菌和真菌核糖体DNA序列（SeptiFast）和微生物培养的临床诊断准确性，发现SeptiFast试验具有更高的特异性[0.86（95%CI：0.83~0.88）]和敏感性[0.50（95%CI：0.39~0.61）]；相比之下，血培养证实的病原体检出率为9.2%（95%CI：7.4%~11.2%），检出阳性率为26.3%（95%CI：19.8%~33.7%）。可见，应用PCR测序诊断健康护理院相关血流感染有一定价值，且可更快提供结果。
五、BSI诊断需尽快明确感染来源和去路
临床怀疑BSI存在且尚未获得明确病原学证据时，应尽快寻找BSI的病因。
一项临床观察性研究发现，ICU原发性BSI占56.4%，继发性BSI占43.6%；BSI最常见原发感染来源为肺（占33.3%），泌尿道来源占10.2%，血管内导管来源占7.7%，但不明来源BSI却接近50%。
另一项前瞻性队列研究显示，BSI患者中感染最常来源于泌尿系感染（占30.5%），其次来源于腹腔感染（20.7%）。
临床上可根据相关征象仔细排查原发感染部位。
此外，引起BSI的致病菌常与原发感染灶相关，可根据致病菌种类推测可能的感染来源。
如葡萄球菌BSI的常见入侵途径主要为皮肤软组织、肺部、伤口及静脉导管，而革兰阴性杆菌多来源于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道和各种导管等。
BSI可产生各种迁徙性感染灶，如肺炎、肝肾脓肿、脑脓肿、化脓性脑膜炎、IE和化脓性骨髓炎等。
某些病原体所致BSI常易形成迁徙性感染灶，如MRSA、高毒力肺炎克雷伯杆菌等。值得注意的是，IE是BSI常见的合并症，但IE与BSI本质上并不等同。
心脏瓣膜属心内膜，紧邻心室腔血流，当IE菌栓或菌落自瓣膜脱落入血，血培养可能阳性，故血培养阳性是IE的主要诊断标准之一。
IE主要诊断标准除血培养阳性外，务必有心脏瓣膜感染受累的直接或间接证据，如超声发现瓣膜赘生物等。可见，临床上IE最重要的检查是血培养和超声心动图。
当然，BSI来源和去路可相互转化，导致感染迁延不愈。
如IE既是BSI所致转移性感染灶，同时瓣膜菌落或菌栓脱落入血可形成新的迁徙性感染灶。
六、BSI治疗失败原因众多
BSI治疗失败常表现为全身性感染征象持续存在，血培养持续阳性，且病死率显著升高。
Minejima等观察到，金黄色葡萄球菌BSI持续菌血症组病死率明显高于血培养快速转阴组（28%比5%，P˂0.01）。
持续BSI可能原因：
（1）病原体方面：
感染源未清除，如未能清除原发灶或转移灶致病微生物，病原体反复释放入血。
病原体对抗生素的耐药性增强，如有研究显示万古霉素MIC≥2 μg/ml可预测MRSA所致BSI患者治疗失败，且预后差。
推测生物膜发生、免疫细胞吞噬病原体形成特洛伊木马等也可能导致持续性菌血症，但需进一步研究证实。
（2）抗生素：
抗生素类型、剂量、给药途径等是否恰当及药代动力学/药效动力学是否合理等同样是影响抗感染疗效的重要因素。
（3）机体免疫功能抑制也是BSI难以控制的重要原因。
七、BSI抗感染治疗需重视原发灶和转移灶
早期恰当抗生素治疗降低BSI发生率和全身性感染病死率，提示微生物繁殖和活性（毒力）与疾病进展相关。
恰当有效抗感染治疗后数天，菌血症通常消退。
及时处理原发感染灶和转移性感染灶是BSI治疗成功的前提与基础。
一项纳入3 363例严重全身性感染或感染性休克患者的前瞻性观察性研究发现，感染源控制组患者ICU病死率显著低于感染源未控制组（21.2%比25.1%）。
临床上需要仔细甄别BSI原发感染灶和转移感染灶。
对原发灶或转移灶强调通畅引流至关重要，如IE等可能需要手术治疗。
对于导管相关BSI，拔除导管即相当于清除感染源。
抗生素治疗不仅要关注血药浓度，还要考虑在原发感染灶和转移感染灶的组织浓度，换句话说需要关注抗生素对原发感染源和转移感染灶的组织穿透力。
IE治愈的关键在于清除瓣膜及赘生物中的致病微生物。
由于心脏瓣膜结构是单层内皮下覆盖致密结缔组织，血供并不丰富，且IE常存在瓣膜破坏、毁损或纤维化等基础，导致抗生素在瓣膜中弥散受限，加上瓣膜及赘生物中细菌代谢低，繁殖慢，故IE时瓣膜感染的病原体常一时难以清除。
因此抗生素治疗IE需要考虑其在瓣膜及赘生物中是否有足够的组织穿透力和分布浓度。
至于抗生素疗程，存在转移性感染灶如IE、化脓性骨髓炎等并发症患者应酌情延长使用抗生素的时间至4~6周，并发骨髓炎者应延长治疗至6~8周。
总之，BSI是临床医师关注的热点话题。临床诊断BSI需要规范化血培养流程；临床诊断BSI时注意寻找可能的原发感染源和迁徙感染灶，抗感染治疗要重视原发感染源和迁徙感染灶的控制。
来源：中华医学杂志