2020年英国胸科协会(BTS)肺结节病临床诊治共识解读
写作 者
周子靖 彭红
中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科, 长沙 310000
文章来源：中国医师杂志, 2021,23(8): 1121-1127.
摘要
结节病是一种病因及发病机制尚未明确的系统性肉芽肿性疾病，可累及全身多器官组织，其临床表现、治疗反应及预后往往呈现较大的异质性，通常需要个体化的治疗方案和定期的监督随访。
为了满足上述临床需求，各国陆续制定结节病的临床诊治规范，这其中就包括2020年12月英国胸科协会(BTS)推出的肺结节病临床共识(简称BTS共识)。
本文将BTS共识主要部分进行简要阐述，为广大临床工作者提供参考。
结节病是一种病因及发病机制尚未明确的系统性肉芽肿性疾病，可累及全身多器官组织，包括肺、心、肝、肾、胃肠道、眼、皮肤以及骨骼肌肉系统，但以肺及胸内淋巴结最易受累。
由于结节病的诊断过程复杂，病情评估需要多学科共同参与，其临床表现、治疗反应及预后往往呈现较大的异质性，通常需要个体化的治疗方案和定期的监督随访。
为了满足上述临床需求，各国陆续制定结节病的临床诊治规范，这其中就包括2020年12月英国胸科协会(British Thoracic Society, BTS)推出的肺结节病临床共识(简称BTS共识)。
BTS共识主要从肺结节病的临床特征、诊断、管理、随诊推荐及与患者沟通注意事项进行介绍，并对每个部分进行相应的临床要点总结；此外由于心脏结节病及结节病引起的肺动脉高压同样可表现出呼吸系统相关症状，共识亦对心脏和肺动脉受累的结节病的诊断进行了简单阐述，而对于其他肺外结节病的诊断和治疗管理未作说明。
现将BTS共识主要部分及其与《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》(简称中国共识)相比的特色之处进行简要阐述。
1 临床表现及病史采集
1.1 胸内结节病受累部位
由于肉芽肿性炎沿淋巴管分布，因此肺部常以支气管旁组织及小叶间隔部位最易受损；
胸膜受累较为少见，可表现为胸腔积液或胸膜增厚，胸腔积液细胞分类计数常以淋巴细胞为主；
上气道包括气管及喉受累十分罕见；
当下呼吸道严重受累时，可出现肺组织纤维化及结构扭曲；
气胸可出现在以肺纤维囊性改变为特征的结节病患者中。
1.2 临床特征和体格检查
仅出现胸内淋巴结受累的患者大部分可无任何临床症状，常在体检时偶然发现肺内或(和)纵隔淋巴结肿大，少部分患者可出现非特异性表现，如持续性咳嗽、发热、夜间盗汗、疲劳、体重减少或肌肉痛；肺实质受累的患者常出现呼吸系统症状，30%的患者可出现呼吸困难和咳嗽。
胸闷胸痛亦是肺结节病患者的常见表现。
系统性症状，如疲劳，可因人而异。快速进展的肺结节病患者常出现咳嗽和劳力性呼吸困难，当合并支气管扩张或真菌感染时，可伴有咳痰。
呼吸系统体格检查通常是正常的，当病变累及大气道时，偶可闻及哮鸣音；经典的吸气相湿罗音并非结节病的典型体征，但可出现在有肺纤维化病变的患者中；杵状指较为少见。
低氧血症仅出现在广泛肺纤维化或肺动脉高压的患者中。
肺功能检查可以是正常的，也可以出现限制性或阻塞性通气功能障碍，或仅表现弥散功能下降；20%的患者可出现气道高反应性，此种情况常是由于病变累及支气管末端所引起。
生化检查对于肺结节病的诊断无任何帮助，但可以作为患者是否需要治疗或治疗是否有效的评估指标；所有结节病患者在基线时均应进行血常规、血钙、肝功能和心电图检查。
每一位患者都要评估是否存在肺外重要脏器受累，凡是出现眼部、中枢或周围神经系统症状、皮肤受损等表现均应至相应专科就诊。
所有患者均应进行血浆血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)检测，ACE水平可评估疾病活动性，并对疾病随访具有一定帮助；此外，对于既往有肾结石的结节病患者建议行24 h尿钙检查，对于因口服激素治疗需要长期补充维生素D的患者，需要定期检测血钙、尿钙水平，警惕出现致命的高钙血症、肾结石或肾衰竭。
1.3 疲劳和情绪波动
80%的肺结节病患者可出现疲劳症状，严重影响患者生活质量。
多种因素可导致疲劳，例如疾病的亚临床活动状态、睡眠问题、药物不良反应以及患者本身的焦虑抑郁状态。疲劳的严重程度及对生活质量的影响在疾病负担相似的患者中可以表现较大差异。
目前，尚无客观的指标对疲劳症状进行量化评估，因此疲劳的严重程度以及变化常依赖于患者的主观描述。
采用症状评估问卷测量疲劳程度对于疲劳的管理并无很大益处，且目前尚无针对结节病患者疲劳症状而设计的评估问卷。
要点总结：
⑴在肺结节病患者中，呼吸系统临床表现大多无异常，不能作为疾病受累程度或并发症的评估测量指标；
⑵非纤维化的肺结节病患者的肺功能通常是正常的，不能有效反映疾病活动程度和负担；
⑶对肺外病变的筛查是重要的，每位肺结节病患者在基线评估时都要进行电解质、尿常规、血钙、肝功能、血浆ACE和12导联心电图检查；
⑷对于有眼部症状的结节病患者，需要眼科专科医师进行评估诊治；
⑸需要常规询问患者是否存在疲劳症状和情绪波动；
⑹尚需全面评估患者是否存在暴露史和职业接触史，以排除与肺结节病表现相似的铍中毒和硅沉着病。
2 心脏结节病和肺动脉高压
心脏受累对于结节病患者的生命构成潜在威胁，特别是出现致命的心律失常和心肌功能损伤时。
对于肺结节病患者，当怀疑心脏受累时，如何明确诊断具有一定挑战性。
通常当肺结节病患者怀疑心脏受累(出现心悸、胸痛或晕厥)时，除了常规进行心电图检查外，还需要行心脏彩超检查。
心脏核磁共振对于诊断心脏结节病具有较高的灵敏度和特异度，心脏正电子发射体层成像(positron emission tomography CT, PET-CT)同样有较高的灵敏度，但特异度略低于心脏核磁共振。
对于心脏结节病的诊断应建立在24 h动态心电图、心脏彩超、心脏核磁共振或PET-CT结果上进行综合判断，需要多学科诊疗(multi-disciplinary treatment, MDT)。
如果肺结节病患者出现与肺部疾病受累程度不相符的劳力性呼吸困难，此时应进行24 h或48 h动态心电图和心脏核磁共振检查。
但是否在结节病患者中常规进行心脏核磁共振或心脏PET-CT筛查，目前尚无足够的临床依据。
结节病引发的肺动脉高压是导致患者死亡的重要因素。
肺动脉高压的发病率取决于对入组患者的选取：临床研究表明，在与肺功能不相符的劳力性呼吸困难的患者中，肺动脉高压患者占47%；而在进行肺移植的患者中，肺动脉高压患者占比高达74%。
超声心动图是筛查肺动脉高压首选的无创检查，若结节病患者静息时出现三尖瓣反流，此时应怀疑肺动脉高压，此外，由于超声心动图与右心导管检测肺动脉压力时可出现不一致情况，特别是在肺实质病变的患者中，此时建议至专科就诊，以明确是否行右心导管检查。
结节病引起的肺动脉高压患者可出现以下表现：肺弥散功能下降，可伴有限制性通气功能障碍；肺部CT可见肺动脉内径增宽(≥29 mm)或肺动脉直径与升主动脉直径之比≥1；在6 min步行试验中动脉血氧饱和度＜90%以及需要长期氧疗。
BTS共识推荐当结节病患者被怀疑存在肺动脉高压时，应尽早至肺动脉高压专科就诊。
要点总结：
⑴若肺结节病患者出现与肺功能损害程度不相符的呼吸困难症状，应考虑心脏结节病或肺动脉高压的可能；
⑵凡是怀疑可能患有心脏结节病的患者应常规进行心电图和心脏彩超检查，若有异常，应进一步完善心脏核磁共振或PET-CT进行确诊；
⑶所有存在心悸症状的患者应进行24 h动态心电图检测；
⑷对于肺脏和心脏均受累的患者，应进行MDT，诊治团队应由同时在结节病和心脏病领域经验丰富的专家组成。
3 肺结节病诊断
3.1 影像学检查
影像学检查对结节病的诊治和监测具有重要作用。
典型的X线胸片改变对结节病的诊断具有重要意义，包括双侧肺门和纵隔淋巴结肿大，经典的肺实质改变常为中上肺野的结节影、网状影或纤维化，然而约20%的患者胸片可无异常改变。
同中国共识一样，BTS沿用Scadding分期：
0期，双肺正常；
Ⅰ期，双肺门淋巴结肿大；
Ⅱ期，双肺门淋巴结肿大伴肺内浸润影；
Ⅲ期，仅有肺内浸润影；
Ⅳ期，肺纤维化。
与X线胸片相比，胸部高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)灵敏度更高，可以更好地评价淋巴结及肺内，特别是肺实质受累情况，对疾病的预后可提供重要信息。
对于需要进行经气管镜超声引导下针吸活检(endobronghial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)或经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)的患者，HRCT可起到重要的引导作用。
PET-CT有助于发现体内活动性结节病灶，对于传统影像学无法明确诊断的情况下，特别是当怀疑存在心脏结节病时，建议行PET-CT检查。
3.2 支气管镜检查及活检
肺结节病的确诊需要组织活检，但以下两种情况可不考虑活检确诊：
⑴Lofgren′s综合征患者，但若在随访过程中出现不典型临床改变，再考虑行组织活检；
⑵对于临床表现典型、特别是影像学呈典型改变的患者，可通过MDT进行诊断。
除了上述两种情况外，肺结节病不应单纯依靠临床表现诊断，特别是在需要药物治疗以及需要排除结核、肿瘤或其他肺间质疾病的情况下。
组织标本首选在最易获取的部位进行，例如皮肤破损处或浅表淋巴结；其次可通过电子纤维支气管镜选择胸内受累病变活检，活检方式主要包括：支气管黏膜活检(endobronchial biopsy, EBB)、TBLB、EBUS-TBNA等。
此外，支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)的相关检查也具有一定的诊断价值，当BALF淋巴细胞比例在15%～25%之间，可支持肉芽肿性疾病；若淋巴细胞比例＞50%，则更多提示过敏性肺炎或非特异性间质性肺炎可能；CD4+/CD8+ T淋巴细胞比例＞4同时无其他炎症细胞增加时，对于诊断结节病的特异度＞95%。
对于怀疑结节病的患者何时选择活检及采取何种活检措施，BTS共识建议按照图1所示的管理流程进行诊治。
相比于传统的支气管镜肺活检，经支气管镜冷冻肺活检可以获取相对较大的组织标本，且标本不受挤压变形的影响，但其发生气胸及出血的风险更高，目前对结节病的诊断价值尚不清楚。
当传统的支气管镜活检结果不确定或为阴性时，此时需要进行MDT讨论，明确是否需要再次活检，例如：当患者的EBUS-TBNA检查结果为阴性或不确定，可考虑再次行纵隔镜或肺活检(若肺实质亦存在明显病灶)；相反，若患者临床体征高度符合结节病，可临床诊断，不必再次行活检。
BTS共识强调，由于纤维支气管镜的操作存在一定风险，需要充分与患者沟通，尊重患者意愿。
要点总结：
⑴所有怀疑结节病的患者均应常规进行胸片检查，如果呈现典型的影像学改变(或者Lofgren′s综合征)，肺部CT可能不是必须的检查项目，患者只需要每3个月复查一次胸片或出现病情变化时再行CT检查；
⑵对于所有胸部影像学呈非典型改变的患者，需要进行多学科会诊，明确是否下一步进行支气管镜或活检检查；
⑶行支气管镜检查时，以淋巴结肿大为表现的患者应优先行EBUS-TBNA，而以肺实质病变为主的患者应行TBLB，当同时存在淋巴结肿大和肺实质病变时，应优先考虑行EBUS-TBNA检查；
⑷BTS共识强调在疾病诊治的全程，患者本身的态度及意见具有重要作用，特别是对于是否行活检应充分尊重患者自身的意愿。
图1 英国胸科协会(BTS)肺结节病临床共识推荐的肺结节病患者活检流程
EBB为支气管黏膜活检；
BALF为支气管肺泡灌洗；
EBUS-TBNA为经气管镜超声引导下针吸活检；
TBLB为经支气管镜肺活检；
HRCT为高分辨率CT
4 胃肠肿瘤围手术期治疗的现状与展望
BTS共识认为，由于结节病常用的治疗方案不良反应较多，当出现以下两种情况时应考虑进行干预：
⑴存在威胁生命或可导致永久残疾的潜在危险因素；
⑵疾病严重影响生活质量。在进行干预前，需要与患者积极沟通，充分告知干预的必要性及相关不良反应，权衡利弊，尊重患者意愿。
4.1 药物治疗
对于结节病的治疗，首先要做出决定是否应用免疫抑制药物，这取决于患者肺功能和生活质量受损程度以及患者的个人意愿。
现实中，许多患者不仅有肺脏受累，还可合并其他重要脏器受累，因此需要制定个体化治疗方案。
药物治疗通常分为三种：
⑴激素；
⑵经典的免疫抑制药物；
⑶生物制剂。
药物治疗首选通常为泼尼松，但需要说明的是激素治疗在结节病患者中的证据并不充分，尚无临床对照试验。
4.1.1 激素治疗
适应证：
⑴患者出现严重肺功能损害时，例如单位时间内、单位压力差下通过肺毛细血管膜进入毛细血管血液中的一氧化碳弥散量(DLCO)＜65%或较基线比下降＞15%，肺容积＜70%，或者FVC较基线相比下降10%；
⑵由于肺部疾病出现进行性加重的呼吸困难，此时无论肺功能是否出现严重损害都应进行激素治疗，但需排除其他引起呼吸困难的疾病。
若无致命性的脏器受累，治疗的初始剂量通常为泼尼松20～40 mg/d，持续4～6周，然后逐渐减量(例如，每2周减量5 mg)，5～10 mg/d维持。
接受长期激素治疗的患者在疾病控制6～12个月后应尝试逐步停用，或每6～12个月应进行一次评估是否可以停用激素。
激素使用期间应注意相关不良反应，如体重增加、骨质疏松等。
Lofgren′s综合征患者可出现全身系统症状，建议给予较高剂量的泼尼松，30～40 mg/d，维持1～2周，然后逐渐减量，通常治疗≤3个月。
文献报道少部分Lofgren′s综合征患者在激素治疗期间反而会出现症状加重，此时应尽早停用激素治疗。
若存在肺外结节病迅速进展，如心脏结节病、神经结节病或严重的眼部结节病，可考虑静脉应用甲泼尼龙。
此外，BTS共识并不推荐使用吸入激素治疗，目前尚无相关证据表明吸入激素的有效性。
4.1.2 二线免疫抑制治疗
适应证：
⑴在足够剂量激素治疗的情况下，肺部疾病仍出现进展或症状负担加重；
⑵无法耐受激素相关不良反应；
⑶激素不能减量至＜15 mg/d；
⑷患有严重肥胖、糖尿病、骨质疏松和高血压等，使用激素会加重上述合并症；
⑸患者自身强烈拒绝使用激素治疗。
免疫抑制药物包括甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、来氟米特和硫唑嘌呤，风险包括但不局限于骨髓抑制、机会性感染以及肝毒性等，因此凡是接受免疫抑制治疗的患者在初始时应每两周检测1次血常规、肝肾功能，若结果正常，可在2个月后维持每个月监测1次血常规、肝肾功能，若情况稳定，6个月后可每3个月检测1次。
对于合并肾小球滤过率＜30 ml/min，谷丙/谷草转氨酶升高超过正常上限值2倍以上，或慢性乙型/丙型病毒性肝炎的肺结节病患者，则不推荐使用免疫抑制治疗。
甲氨蝶呤通常口服给药，起始剂量一般为5～10 mg/周，然后逐步增加剂量至15～20 mg/周，同时每周应服用叶酸5 mg，降低骨髓抑制发生的概率。
若患者出现顽固性恶心或口服用药6个月后未见疗效，可考虑皮下注射甲氨蝶呤。
4.1.3 生物制剂和抗纤维化治疗
⑴生物制剂治疗，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α拮抗剂，作为三线治疗方案，仅适用于二线治疗失败的结节病患者，对于CD4+ T淋巴细胞减少的结节病患者可能从中获益更多。
临床研究表明英夫利西单抗联合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤可有效控制疾病进展。
治疗主要不良反应为增加感染风险，包括结核、侵袭性真菌、口腔念珠菌等。在使用TNF-α拮抗剂之前，患者应常规筛查是否存在潜伏结核感染，若存在潜伏结核感染，应抗结核治疗。
⑵抗纤维化药物主要指吡非尼酮和尼达尼布，尽管目前吡非尼酮和尼达尼布在英国的适应证仅局限于特发性肺纤维化患者，但有临床研究表明在已存在肺纤维化病变的肺结节病患者中，尼达尼布可有效减少每年FVC下降速度。
4.2 肺移植
当患者合并严重肺动脉高压和肺纤维化病变时，应考虑行肺移植，特别是对于出现呼吸困难且短时间内肺功能显著下降的患者(例如近6个月FVC或DLCO下降＞10%)。
研究表明接受双侧肺移植的患者生存期要优于单侧肺移植。
4.3 疲劳管理
对肺结节病患者疲劳症状的管理，BTS共识强调首先要排除其他可能引起疲劳的原因，例如贫血、甲状腺功能低下、高钙血症、睡眠相关问题等。
排除上述疾病后，若患者因疲劳导致无法耐受的生活质量下降，此时应积极进行干预。
BTS共识建议在充分权衡利弊的条件下，可单独使用小剂量泼尼松或泼尼松联合羟氯喹缓解患者的疲劳。
Ginkgo biloba也可以适用于疲劳患者，其耐受性良好，但在结节病患者中尚无临床证据。
在小样本研究中，哌甲酯(利他林)和莫达非尼可缓解结节病患者的疲劳感，但慎用于合并精神心理疾病(包括抑郁)的患者。
非药物治疗管理可与药物治疗相结合帮助患者缓解症状，如记录疲劳症状日记可帮助患者和医师了解患者疲劳程度及每日病情变化，肺康复训练或正念减压法(mindfulness)对患者有一定益处。
要点总结：
⑴对于要接受药物治疗的患者，首先应进行充分沟通，患者的个人意愿对于是否启动治疗扮演重要角色；
⑵对于结节病的药物治疗目前尚无高质量循证学证据，大部分患者的首选治疗方案为长期激素维持，初始剂量一般为泼尼松10 mg/d，若疾病进展，剂量可逐渐增加至20～40 mg/d，然后可逐渐减量至5～10 mg/d维持6～12个月；
⑶对于绝大部分患者来说，甲氨蝶呤应作为二线治疗的首选；
⑷对于存在进展性肺纤维化或肺动脉高压的患者，应考虑进行肺移植；
⑸对于所有存在疲劳症状的患者，首先应进行系统性的评估，明确疲劳的原因，进行规范管理；
⑹与其他慢性肺疾病一样，应建议每位患者戒烟，若出现焦虑抑郁的症状应给予心理支持。
5 随访监测和患者沟通
随访监测患者目的：
⑴观察近期确诊的患者是否存在自发缓解；
⑵明确未接受治疗的患者病情是否变化(好转、稳定或加重)；
⑶明确接受治疗患者的治疗效果；
⑷明确正在激素治疗减量或停止治疗的患者中是否存在疾病复发。
随访的内容包括对患者症状的询问，明确有无肺外脏器受累情况，复查肺功能，X线胸片或肺部CT，抽血相关检查(血钙和肝功能等)。
BTS共识指出血浆ACE对疾病的治疗效果及未来病情变化的预测价值有限，血浆ACE水平受激素治疗影响，不能真实反映疾病活动程度。
对于停止激素治疗或正在激素治疗减量过程中的患者，需要明确患者是否出现疾病复发或出现加重的情况，此时需要与肾上腺皮质功能减退和激素撤退综合征相鉴别。结节病患者的具体随访时间、周期以及何时可以退出随访观察见表1。
此外，BTS共识强调结节病诊治过程中与患者沟通的重要性，患者往往渴望了解结节病的预后和诊治的相关信息，但由于结节病病因不明，因受累器官不同预后差异较大，治疗效果的不确定性增加了与患者沟通的困难程度。
决定是否治疗是一个长期的进程，而非一次性的沟通讨论结果。
在是否决定治疗前，应权衡疾病状态与治疗相关不良反应的利弊，充分告知患者，患者自身对治疗与否的观点在结节病整个诊治过程中扮演重要角色。
要点总结：
⑴凡是正在接受药物治疗的患者应定期在医院进行随访监测；一旦出现新症状或原有症状基础上加重，应立即至呼吸科专科医师就诊；
⑵所有需要长期随访监管或接受治疗的患者均应常规行肺功能检查；
⑶接受长期激素治疗的患者在疾病控制6～12个月后应尝试逐步撤离激素；
⑷在与患者沟通过程中，医师应提供患者可能需要的受益建议，例如专业的家庭治疗评估、肺康复以及临终关怀等；
⑸所有患者都应明确自身的生活质量状态。
6 总结
与中国肺结节病诊断和治疗专家共识相比，BTS共识没有对结节病的典型病理表现，即非坏死性上皮样细胞肉芽肿做详细的说明，但对结节病患者何时做活检、活检方式的选择、疲劳症状的管理、随访监测的内容以及周期进行了详细阐述。
此外，BTS共识强调与患者沟通的重要性，在结节病的诊治过程中，每一项检查和治疗都要充分告知患者，并尊重患者自身意愿。
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