此外，相当数量的患者在入住ICU 期间出现血钠水平异常。其中，高钠血症（[Na]>145 mmol/L）在 入住ICU时相对少见，但在ICU住院期间却有高达24%的患者会出现高钠血症，且是ICU住院死亡的独立危险因素。ICU患者由于使用高渗溶液、肾病导致的自由水丢失、利尿剂使用以及胃肠道液体丢失，易发生高钠血症。低钠血症 ([Na]< 135 mmol/L) 是住院患者中最常见的电解质紊乱类型。它是一种水排泄障碍，可以在很多情况下发生。严重低钠血症（[Na]<125 mmol/L）可导致神经系统症状、昏迷和死亡，尤其短时间内快速下降时。
ICU中的患者，发生的低钠血症通常是轻度的，且通常在入住ICU时就已经存在。低钠血症与死亡率独立相关。这种相关性是直接因果关系，因此纠正低钠血症会降低死亡率。然而，因为低钠血症在很多疾病状态中都存在，我们假设轻度低钠血症也可能是危重疾病的一种病程进展的代偿机制。如果是这样，轻度低钠血症患者较高死亡率反映潜在疾病的严重程度，但血钠的升高，无论是原发的还是纠正低钠血症治疗的不良反应，都不会获益，甚至可能反而有害并降低生存率.本研究的目的是通过对大样本队列ICU患者的临床数据进行分析，评估入住ICU后前48小时内血钠水平变化与ICU住院死亡率之间的独立相关性，特别是轻度低钠血症的患者，以及严重低钠血症、正常血钠水平和高钠血症的患者。
本项回顾性观察性研究是对荷兰10家ICU的患者数据进行分析，包括7家学术医院和3家大型教学医院。数据提取自荷兰国家重症监护评估 (NICE) 登记中心，这是一个定期收集整理的高质量临床数据库，有84 家荷兰重症监护机构参与其中。每年大约收集80,000例入住ICU患者的临床数据。本项研究从NICE登记中心回顾性收集2011年1月至2017年4月期间入住ICU患者的血清钠数据，并与常规收集的临床数据进行合并。同时出现在 NICE数据库和额外血钠登记数据库的患者被纳入本研究中，且研究对象在入住ICU后24小时内以及24-48小时后分别至少测量一次血清钠。
为评估入住ICU后48小时内血清钠水平变化，计算Δ48hr-[Na]，即入住ICU后 24-48小时血清钠平均值（mean-[Na]24–48h）和入住第一次血清钠测量值（[Na]first）之间的差值（Δ48hr-[Na] =mean-[Na]24–48hr–[Na]first）。2、Δ48hr-[Na]≥–10且<–5mmol/L；3、Δ48hr-[Na]≥–5且<5mmol/L；4、Δ48hr-[Na]≥5且<10mmol/L；如果Δ48hr-[Na]为正数，提示患者在入住ICU后的前48小时内血清钠水平升高，反之则降低。根据患者入院时的血清钠[Na]first水平分为：严重低钠血症（[Na]first<125 mmol/L）、轻度低钠血症（[Na]first≥125和<135 mmol/L）、正常血钠（[Na]first≥135和<145 mmol/L)，高钠血症 ([Na]first≥ 145mmol/L）。为探讨Δ48hr-[Na]与院内死亡率之间的相关性可能受到血清钠变化过快的影响，本研究评估了入院48小时内血清钠变化速度（Vmax-Δ[Na])。[Na]first 和入院 48 小时内首次血清钠测量后至少2h后获得的任何钠测量值中最高血清钠的差值。
2011年1月至2017年4月期间，125,876例患者入住ICU，其中共有36,660例患者（29%）被纳入最后的研究分析。患者基线数据见表2。入住ICU时，497例患者（1.4%）有严重低钠血症，8,068例（22.0%）轻度低钠血症，25,965例（70.8%）血钠水平正常，2,130例（5.8%）高钠血症。总体而言，与非存活患者相比，存活患者年纪更小，合并症更少，APACHE-IV 评分更低，ICU滞留时间更短。[Na]first、Δ48hr-[Na]、整个ICU 期间最大血清钠测量值([Na]max )、达到[Na]max的时间以及Vmax-Δ[Na]见表3。在入住ICU时轻度低钠血症、正常血钠水平或高钠血症的患者中，非存活患者组的平均Δ48hr-[Na]和[Na]max较高。院内死亡率与Δ48hr-[Na]之间的相关性见图1（初步分析）。入住ICU时严重低钠血症（<125 mmol/L）的患者，血清钠的升高与死亡率下降相关（Δ48hr-[Na]5-10mmol/L OR，0.49 [95%CI，0.29-0.83]；Δ48hr-[Na]>10mmol/L OR，0.43[95% CI，0.25-0.74])。在其他血钠水平的患者中，血清钠升高与较高的死亡率相关。在入住ICU时轻度低钠血症（125–135 mmol/L）的患者中，Δ48hr-[Na]5–10mmol/L，院内死亡率的OR为1.10（95% CI，0.97-1.25），而Δ48hr-[Na]大于10mmol/L时，OR为1.17(95% CI，0.92-1.49)。后两组患者，入院时轻度低钠血症和Δ48hr-[Na]大于 5mmol/L的患者死亡率OR值为 1.11（95% CI，0.99-1.25）。图1:根据ICU首次血钠测量值进行分层的患者Δ48hr-[Na]和院内死亡率的关系为了探讨血清钠升高过快与院内死亡率之间是否存在独立相关性，本研究还分析了院内死亡率与Vmax-Δ[Na]之间的相关（图2）。在入住ICU轻度低钠血症的患者中，Vmax-Δ[Na] 2.5-5mmol/L/24h（OR，1.07 [95% CI，0.88-1.30]）；5-7.5 mmol/L/24h（OR，1.14 [95% CI, 0.93–1.40])；7.5–10mmol/L/24h (OR，1.02 [95% CI, 0.83–1.27]),大于10 mmol/L/24h (OR，1.17 [95% CI，0.99–1.38]）各亚组的死亡率OR值相似。在入住ICU血钠水平正常的患者中，不同Vmax-Δ[Na]组的血清钠升高速度与死亡率之间存在相关性，Vmax-Δ[ Na]越高，OR值越高。在入住ICU高钠血症的患者中，Vmax-Δ[Na]大于7.5mmol/L/24h组的死亡率最高。在入住ICU时严重低钠血症（<125 mmol/L）的患者中，血清钠升高速度最快组死亡率的OR 值最低。
图2:根据ICU首次血钠测量值进行分层的患者Vmax-Δ[ Na]和院内死亡率的关系入住ICU轻度低钠血症患者的[Na]max 75%（Q3）数值分别144 mmol/L和147mmol/L（存活组和非存活组）。存活组和非存活组患者在入住ICU 期间达到最高血钠的速度无差异。在2,335例入住ICU时轻度低钠血症且Δ48hr-[Na]大于5mmol/L的患者中，86 例(3.6%)患者在ICU住院期间出现严重高钠血症（>155mmol/L），其中40例死亡（46%）。共有 2,423例患者在入住ICU时血钠正常，Δ48hr-[Na]大于5 mmol/L。在这些患者中，313例（12.9%）在ICU住院期间出现严重高钠血症（>155mmol/L），其中177 例（56.0%）死亡。对于入ICU时正常血钠水平的患者，存活和非存活患者的[Na]max75%（Q3）数值分别为150mmol/L和154mmol/L。与存活组的7.7mmol/L/24h相比，非存活组患者Vmax-Δ[Na]更高，75%（Q3）数值为10.3mmol/L/24h。对于存在或不存在颅内疾病的患者，Δ48hr-[Na]与院内死亡率之间的相关性是相似的具体见补充图。
本项针对ICU住院患者的大型多中心观察性队列研究旨在评估重度和轻度低钠血症、正常血钠和高钠血症患者，在入院后48小时内血清钠变化情况与院内死亡率之间的独立关系。入住ICU前48小时内，血清钠升高（Δ48hr-[Na]>5mmol/L）与正常血钠和高钠血症患者死亡风险增加独立相关。对于严重低钠血症患者，入住ICU48小时内血清钠水平的升高死亡率下降独立相关 。既往研究证实：入住ICU时低钠血症和高钠血症均与较高的死亡率相关。本研究首次发现入住ICU后48 时内血清钠升高与死亡率之间的相关性。因为入住ICU 时的低钠血症与较高的死亡率相关，所以很多人认为纠正低钠血症会降低死亡率。然而，本研究中轻度低钠血症患者中的研究结果并不支持这一点，在这些患者中，死亡率没有差异，部分亚组中甚至可以发现明显升高的死亡率。这一结论对常规纠正低钠血症的方案提出质疑。但仍需要进一步的临床随机研究来验证本研究结果的因果关系。
鉴于观察性研究的限制，不能假设正向Δ48hr-[Na]与死亡率之间的因果关系，因为可能存在研究未纳入分析的各种混杂因素。本研究根据年龄、性别和APACHE-IV预测的死亡率（包括疾病的严重程度、入住ICU 的原因和合并症）对混杂因素进行了调整。然而，正向Δ48hr-[Na]仍然可能代表疾病的严重程度。例如，研究不能排除患有严重疾病和高死亡风险的患者接受更积极的等渗和高渗治疗，导致血清钠升高。而本研究的数据库中，没有关于输液或治疗血钠紊乱的相关数据。因为在荷兰，高渗盐水被用于脑水肿患者的渗透治疗，而此类患者被认为是具有高死亡风险的。所以，本研究对存在和不存在颅内病变的患者进行了亚组分析。研究发现：在两亚组患者中，正向Δ48hr-[Na] 与院内死亡率之间的相关性是相似的。院内死亡率与Δ48hr-[Na]之间的相关性不一定是由最初48小时内血清钠的变化速度引起的。另一个混杂因素可能是Δ48hr-[Na]高的患者更容易在住院后期出现高钠血症，这也是众所周知的死亡危险因素。然而本研究队列中，整个ICU住院期间，同存活组患者相比，非存活组患者的最大血钠测量值的平均值较高的，但数值仍在正常值范围内。需要重点关注的是：入住ICU 时即存在轻度低钠血症且Δ48hr-[Na]大于 5mmol/L的患者，仅3.6%发生严重高钠血症，但这些患者中几乎有一半死亡。再一个可能的混杂因素是血钠的升高速度。众所周知，低钠血症患者纠正低钠的过程中，血清钠升高过快可能导致渗透性脱髓鞘。荷兰国家级的指南允许低钠血症的最大纠正速度在前24小时内小于10mmol/L，在前48小时内小于18mmol/L。对于急性低钠血症，起初1-2mmol/L/h的纠正速度是可以接受的。在慢性低钠血症或存在渗透性脱髓鞘危险因素的患者中，建议最大纠正速度小于8 mmol/L/24h。因此本研究评估了血清钠升高的最大速度(V max -Δ[Na])。血清钠的最大升高速度大于10mmol/L/24h与高死亡风险相关，除了严重低钠血症患者。在入住ICU 时患有严重低钠血症的患者中，与较慢的升高速度相比，血清钠升高的最大速度大于10mmol/L/24h与低死亡风险相关。可能的解释是，入住ICU 时严重低钠血症更可能是急性发作，快速纠正血钠发生渗透性脱髓鞘的风险较低。本研究结果与之前的观察性研究不同，后者发现纠正血钠紊乱与降低死亡率独立相关。Darmon 等发现，入院第1天和第3天之间较高的血钠纠正率与28天ICU死亡率降低相关。在另外一项针对ICU低钠血症（<135 mmol/L）患者的观察性研究中，发现低钠血症已纠正的患者与未纠正的患者相比死亡率更低。本研究结果也不同于非ICU住院患者的研究结果，在这些患者中，持续性低钠血症患者死亡率较高。
1、由于观察性研究的限制，无法进行因果关系的假设。尽管本研究试图控制APACHE-IV预测的死亡率、性别和年龄等因素的影响，但仍有可能存在无法测量的混杂因素。2、所使用的数据库中没有关于入院时血钠紊乱的特征（急性或慢性、有症状或无症状）、治疗方案、液体输注、体液平衡和死因的数据。本研究队列中大多数患者，除了严重低钠血症，很多低钠血症可能是无症状的；相似的是，研究者认为除了严重低钠血症患者，血钠水平的升高主要是其他治疗或液体管理的副作用，而并非有针对的治疗效果。然而研究者无法验证这一点。3、由于血氯和血钠表现出相当统一的共线性关系，因此无法区别增加血钠和血氯水平对疾病的影响。4、本研究的研究对象是在 2011年至2017年之间入院的患者中进行。但近年来随着更保守的液体管理趋势，以及使用低于生理盐水钠浓度的平衡电解质溶液的趋势，与既往的液体治疗治疗策略有所不同，有可能影响血钠的变化。
在入住ICU最初48小时内，血清钠的升高与入住ICU时血钠正常或高钠血症患者的院内死亡率升高有关。只有在入住ICU时严重低钠血症（<125 mmol/L）的患者，血清钠的升高才与院内死亡率的降低有关。因此，正常血钠和高钠血症患者应避免血清钠的快速显著升高。《常见疾病基层诊疗指南》合集82部
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