解惑：军团菌肺炎为何导致低钠血症？

引文：袁世洋,谢军平.军团菌肺炎致低钠血症机制的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志,2017,40(10):772-774.

军团菌肺炎 (legionella pneumophila，LP )是由革兰染色阴性的嗜肺军团杆菌引起的一种以肺炎为主的全身性疾病，是社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia ，CAP ) 的主要致病菌之一，常发展为重症肺炎。

全球CAP患者中军团菌肺炎的发病率不同，美国约为14％，亚洲约为6.6％；随着军团菌尿抗原测试的引进，CAP中军团菌感染的发病人数明显增加，亚洲等国家军团菌肺炎发病率低的原因可能和诊断技术有关。

2012年荷兰成人CAP指南建议所有重症 CAP 患者均应检测军团菌尿抗原。而Phin等建议，任何有社区或医院获得性肺炎症状的患者均需要进行军团菌检测。由此可见，军团菌是下呼吸道感染尤其是重症肺炎的重要病原体。

低钠血症常增加患者的发病率、病死率且可延长患者的住院时间。

军团菌肺炎患者常合并低钠血症，发生率约为46％，低钠血症是军团菌肺炎病死率和人住重症监护病房的独立预测因子之一。

为加强对军团菌致低钠血症机制的认识，及时有效处理低钠血症，改善军团菌肺炎患者的预后。

现将军团菌肺炎致低钠血症机制的相关研究综述如下。

1.军团菌肺炎致抗利尿激素分泌失调综合征：

抗利尿激素(antidiuretic hormon，ADH ) ，是由下丘脑的视上核和视旁核的神经细胞分泌的9肽激素，经下丘脑。

垂体束到达神经垂体后叶释放出来。

其与远曲小管和集合管上皮细胞管周膜上的V2受体结合后，激活膜内的腺苷酸环化酶，使上皮细胞中 cAMP的生成增加 ，进一步激活上皮细胞的蛋白激酶，使位于管腔膜附近的含有水通道 的小泡镶嵌在管腔膜上，增加管腔膜上的水通道，从而增加水的通透性调节，而调节抗利尿激素的主要因素是血浆晶体渗透压、循环血量及动脉血压 。

ADH分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH )是指由于多种原因引起的内源性ADH分泌异常增多，血浆ADH浓度相对于体液渗透压而言呈不适当的高水平，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等相关临床表现。

近年来已有较多文献报道肺炎患者合并低钠血症是由SIADH引起的 。

军团菌肺炎中合并低钠血症的发病率极高，但目前缺乏军团菌肺炎患者的低钠血症由SIADH引起的直接证据。

2.缺氧和高碳酸血症刺激ADH分泌：

高碳酸血症对脑、心血管、呼吸中枢的影响被重点关注，而对其他器官的效应鲜有研究。

高碳酸血症可引起ADH升高，Iovino等通过分析中枢和外周化学感受器在控制血管加压素分泌的作用，认为：

(1)中枢化学感受器能够检测到非常小的pH值和CO，的波动，参与脑血流量的调节、酸碱平衡和血压控制，动脉血pH值降低、二氧化碳分压增加可刺激下丘脑视上核和室旁核释放血管加压素；

(2)颈动脉压力感受器将低动脉血氧张力转换为增加动作电位活动，通过刺激迷走神经导致心动过缓、冠状动脉扩张、全身血管收缩以及刺激儿茶酚胺的分泌；缺氧刺激颈动脉压力感受器，增加神经垂体血流和刺激血管加压素释放。

军团菌感染常导致重症肺炎，大多数可能出现低氧血症和高碳酸血症，因此军团菌肺炎患者合并低钠血症的原因可能与缺氧状态和高碳酸血症刺激ADH分泌有关。

3.军团菌毒性致肾损害导致钠丢失：

有研究认为军团菌的直接毒性可能致’肾小管坏死或间质性肾炎，进而出现排水障碍而导致低钠血症。

Kinoshita—Katahashi等报道2例关于军团菌感染导致获得性范康尼综合征的病例，均存在低钠血症、低磷血症、低钾血症和低尿酸血症；此外，低分子蛋白β2-MG的尿排泄显著增加，钾排泄分数和尿酸排泄分数增加、肾小管磷酸盐重吸收减少及泛氨基酸尿和糖尿同时存在，这表明军团菌感染可能引起近端肾小管功能障碍从而导致血清电解质异常。

Watanabe等报道了2例军团菌肺炎合并低磷血症病例，两种情况均显示尿磷酸盐排泄和肾小管功能障碍，并且在军团菌肺炎恢复期迅速得到改善，其认为军团菌感染可致肾小管功能受损，其中低磷血症可能介导肾小管功能障碍。

另外，Shimura等为军团菌肺炎的横纹肌溶解诱导急性肾小管间质性肾炎提供了病理证据，作者报道1例54岁男性患者，伴有发热、共济失调和肌肉功能障碍，通过PCR和培养检测出嗜肺军团菌，尽管进行了相应的抗感染治疗，仍发展为肾功能衰竭和横纹肌溶解，肾活检提示存在阻塞远端肾小管和肾小管间质性肾炎的肌红蛋白，从而得出横纹肌溶解参与诱导急性肾小管间质性肾炎的结论。

4.炎症细胞因子刺激ADH分泌和介导急性肾小管损伤：

多种炎症细胞因子可以刺激ADH的分泌，导致低钠血症。

Kim等认为，NLRP3炎性小体是细胞渗透压的主要传感器；

IL-1β可通过前列腺素作用或者间接作用可导致释放IL-6，刺激脑垂体后叶释放ADH；

并基于上面的发现提出假说：中枢神经系统疾病引起的低钠血症导致细胞肿胀或低渗细胞外环境，从而激活NLRP3炎性小体释放IL-1 p和诱导产生IL-1β、IL-6，进而刺激ADH分泌，导致更严重的低钠血症。

支持这个假说的证据是发现注射IL-1可引起ADH释放，通过细胞肿胀引起的力学效应，激活瞬时受体电位通道，刺激转化生长因子β-活化因子激酶1激活NLPR3炎性小体。

Swan等认为，炎症细胞因子可刺激ADH分泌增加，可能的途径是：脂多糖诱导炎症细胞因子产生级联反应，内毒素与IL-1β可通过血脑屏障诱导IL-6的分泌，循环血IL-6 也可以通过血脑屏障转运或通过简单扩散到达外周器官 ，由IL-6、一氧化氮、前列腺素或脂多糖激活穹窿下器 ，促进 ADH分泌，最终导致低钠血症。

脂多糖可直接作用于肾小管上皮Toll样受体TLR-2 、TLR-4 ，并通过TLR接头蛋白髓样分化因子88 ( MyD88 ) 诱导多种细胞因子IL-6 、IL-8 、IL-10以及干扰素-α等的释放，最终损伤肾小管 。

军团菌可分泌内毒素 ，内毒素随血液运输至各个器官，导致肺外多系统损伤，损伤肾小管。

而脂多糖既可诱导炎症细胞因子产生级联反应，刺激 IL-1β和 IL-6 等炎症因子的分泌 ，进一步刺激ADH的释放，也可直接作用于肾小管上皮细胞，导致肾小管损伤 ，钠丢失，两者综合作用导致低钠血症的产生。

5.其他利钠激素增加尿钠排泄：

心钠肽主要由心房肌细胞分泌，脑钠肽主要由心室肌细胞分泌，两者均属于利钠肽家族，具有扩血管、利尿 、拮抗神经内分泌激素等多种作用。

利钠肽家族多作用于心血管系统，尤其是脑钠肽常作为临床上评估心力衰竭的重要因子之一。

肺炎及慢阻肺等患者心钠肽显著升高 ，可作为评估临床风险和肺炎严重程度的预测因子之一。

Nojiri等通过建立脂多糖诱导的急性肺损伤模型，评价心钠肽对人肺动脉内皮细胞中脂多糖诱导E-选择蛋白和对在C57/B6小鼠BALF中脂多糖诱导的炎性细胞浸润和细胞因子(包括肿瘤坏死因子-α、IL-6 )水平的影响。

结果显示：心钠肽显著减弱人肺动脉内皮细胞中脂多糖诱导的E-选择蛋白表达 的上调 ，心钠肽处理的小鼠BALF中肿瘤坏死因子-α、IL-6 水平显著降低 ，因此心钠肽在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中具有保护作用。

因此 ，为应对军团菌内毒素，心钠肽的分泌增加，最终可因心钠肽的利钠作用和炎症因子介导的ADH增多而导致低钠血症。

6.机体应激反应：

机体应激反应可使抗利尿激素分泌增加 ，导致低钠血症；Nickel等认为 ，抗利尿激素是内分泌应激反应的重要组成部分，其前体和肽素可作为一种反映机体应激水平的生物学标志物；在急诊科，和肽素是反映呼吸道感染等疾病严重程度的非特异性的预后标志 物。

Schuetz 等发现，军团菌肺炎与其他细菌性肺炎比较，低钠血症的发生率增加(44％，8.2％，P<0.01) ，但血管加压素前体肽的水平没有明显变化。

血管加压素前体肽与疾病严重程度和病死率的多变量回归分析结果显示，低钠血症是由于机体对严重感染产生的应激反应致抗利尿激素分泌增加，而非军团菌感染致抗利尿激素分泌失常引起的。

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