肠易激综合征的优化管理
肠易激综合征的优化管理
IBS是以腹痛或腹部不适伴排便习惯紊乱为特征的慢性功能性疾病。该病发病机制复杂，可造成机体多种功能性改变，如内脏敏感性改变、大脑功能改变、肠蠕动和分泌功能障碍，以及精神疾病伴发的心理异常等。目前尚无治愈IBS的方法，其主要治疗策略是缓解困扰患者的症状。临床实践中仍存在许多不足，IBS的临床管理亟待优化。现针对IBS诊疗策略的优化进行探讨。
一、IBS的疾病负担
IBS的全球患病率为1.1%～45%，我国报道的IBS总患病率为1.4%～11.5%。在IBS患病率约10%的国家中，便秘型肠易激综合征(constipation-predominant irritable bowel syndrome, IBS-C)和腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)为主要亚型。
调查显示我国IBS患者对治疗表示完全满意者仅占11.4%，表示满意者占31.8%，而不满意者达56.8%。其原因可能在于，IBS的对症治疗仅能改善部分患者的症状，且很少能彻底缓解，从而导致患者反复就诊，增加了直接医疗成本。我国IBS患者近1年内就诊次数2～5、6～10和>10次者分别占33.6%、8.5%和16.1%，反复就诊比例已超半数。此外，IBS患者生命质量和工作效率降低也会产生大量间接费用，我国IBS患者人均总费用高达人民币18 262.84元/年，已超过我国年人均可支配收入的70%。为减轻IBS患者的沉重负担，需要优化IBS的临床管理，包括及时准确的诊断，简化不必要的检查，以及有效的临床治疗和护理。
二、临床实践中IBS的诊断
IBS为功能性肠病，其临床表现存在异质性；主要症状可能随时间变化，由一种亚型转变为另一种亚型；IBS各亚型间也存在症状重叠，还常与功能性腹泻或功能性便秘等其他功能性胃肠病症状重叠；此外，IBS仍缺乏特异性的生物标志物；这些问题均增加了临床诊断的难度。目前IBS的诊断均以症状为基础。由于不同国家、地区的指南和临床实践差异，以及诊断检测成本等因素的影响，IBS诊断标准的确立与选择也成为临床的一个难点。
功能性胃肠病罗马专家委员会一直致力于IBS罗马标准的制订与修订。多年来罗马标准被广泛应用于IBS的临床研究中，然而即使已更新修订至罗马Ⅳ标准(2016年)，其在临床实践中的应用仍存在相当的局限性。因此，罗马Ⅳ标准在不同国家、地区无法统一执行。由于临床环境不同，英国胃肠病学会、丹麦胃肠病学和肝病学学会、韩国神经胃肠病学与动力学会、加拿大胃肠病学会(CAG)均有各自的IBS临床管理实践指南或共识，并从各国国情出发，基于典型症状，结合病史和体格检查等，制订了更适用的临床诊疗路径或指导意见。我国IBS专家共识意见在2015年就提出，应根据我国IBS患者流行病学特点诊断疾病，在使用罗马Ⅲ标准的基础上，应纳入我国IBS患者发生率较高的上腹部症状，并在考虑疾病分型时纳入布里斯托(Bristol)粪便分类中第1型至第3型的患者。罗马Ⅳ标准颁布后，我国专家根据中国IBS患者的症状谱、症状部位和症状描述分析，认为由于我国IBS患者与西方IBS患者存在差异，应用罗马Ⅳ标准可能会出现诊断率下降，造成漏诊，因此建议在进行功能性胃肠病临床研究时应参照该标准，但在临床实践中对于症状频度和严重程度未达到罗马Ⅳ标准的患者可按其主要症状进行诊治，不必拘泥于是否完全符合。
目前在IBS的临床管理实践中，如何结合我国患者特点、临床经验和患者个体化状况，探索更适合我国IBS患者的诊断标准和临床路径仍是现阶段的挑战。
三、IBS临床管理的优化
IBS的治疗目的在于消除患者的顾虑，改善症状，提高生命质量。IBS的临床管理需建立在良好的医患关系基础上，根据主要症状类型和严重程度进行分级治疗，涉及疾病教育、饮食调整、药物治疗和心理干预等多方面，强调治疗措施的个体化和综合应用。
(一)非药物治疗
可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇(fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyol，FODMAP)饮食可触发或加重IBS患者的胃肠道症状，多项研究和指南均支持低FODMAP饮食可改善IBS症状。由于亚洲等国家FODMAP摄入量相对较低，且乳糖酶缺乏也很常见，我国IBS患者饮食诱发因素中FODMAP的作用很小，故低FODMAP饮食不一定适用于所有亚洲人群，并可能因碳水化合物和钙摄入减少加剧营养不良，或因纤维摄入不足而加重便秘。因此，中国、韩国等亚洲国家的IBS指南中，低FODMAP饮食推荐级别并不高(表1)。此外，摄入可溶性纤维如小麦纤维、车前草等已被证实能改善患者的便秘和整体症状，故被作为一线治疗方式之一。
研究表明心理干预有助于改善IBS症状。美国国立卫生研究院指南建议，对于难治性IBS患者，应考虑认知行为疗法(cognitive behavioural therapy，CBT)、肠道定向催眠或其他心理疗法。其中CBT已被证明有助于提高患者生命质量，减少就诊费用等，随着网络电子设备和技术的普及，CBT具有良好的应用前景。此外，进行适当的运动也能够改善患者便秘和IBS症状，但由于缺乏高等级的循证医学证据，暂未获得国际上的强力推荐。
总之，由于文化、饮食习惯、IBS主要症状类型在各国间存在差异，IBS的非药物治疗管理在不同国家的推荐各不相同(表1)，需结合各国国情特点进行调整。
(二)药物治疗
使用基于随机对照试验(RCT)的指南和证据来指导临床治疗，才能实现安全和有效的治疗目标，进而改善IBS医疗质量。近年来美国胃肠病学院(ACG)IBS治疗指南和CAG临床实践指南，通过对大量循证医学证据的数据分析，为该病的临床管理提供了参考建议。其中CAG指南还纳入患者代表的意见，这种患者和多学科参与的决策，体现了功能性疾病以患者为中心的治疗理念，现主要基于CAG和ACG两部指南的推荐意见来探讨IBS的药物治疗。
1．IBS-C推荐治疗药物：
IBS-C推荐治疗的常见药物包括促分泌药物、渗透性泻药和5-羟色胺4受体激动剂等。
①促分泌药物：
近年来指南所推荐的促分泌药物有利那洛肽、普卡那肽和鲁比前列酮。以CAG和ACG指南为例，其不同促分泌药物的推荐意见略有差异(表2)。
利那洛肽是鸟苷酸环化酶-C激动剂，可使细胞内外环磷酸鸟苷水平升高，促使肠液分泌；还可通过降低内脏高敏感性来改善腹痛和腹部不适等症状。在CAG和ACG指南中均作为强烈推荐，主要基于3项大型RCT(共纳入2 867例IBS-C患者)研究结果提供的强有力的疗效证据，该3项RCT偏倚风险均较低，且无明显异质性，证据质量较高。利那洛肽不仅达到了美国FDA设定的IBS-C有效性评估复合终点，也证明了可显著缓解患者腹痛和腹部不适等症状。研究中最常见的不良事件为腹泻，但以轻度和中度居多，极少见重度，也很少因此导致治疗中断。故专家组考虑利那洛肽可多重改善IBS症状，且长期严重不良反应发生率较低，强烈建议将该药用于IBS-C患者的治疗。
另一种鸟苷酸环化酶-C激动剂普卡那肽，同样可通过刺激肠道分泌肠液和加速排便达到治疗IBS-C的效果。该药物最初获得美国FDA批准的适应证为慢性特发性便秘，近年来又被批准用于IBS-C的治疗。普卡那肽的2项Ⅲ期RCT的偏倚风险均较低，表明其对IBS症状改善有积极作用，结果无明显异质性，但因其对症状影响不大，证据质量被ACG指南评为中等。普卡那肽引起腹泻的风险可能高于安慰剂，其不良反应评价证据仍有争议；由于对腹泻的定义不同，也很难将其与利那洛肽进行对比，因此CAG指南并未推荐该药。
早期上市的鲁比前列酮是前列腺素类药物，可激活小肠上皮细胞表面的2型氯通道分子，通过将氯化物和水分排至肠腔中，加快胃肠道转运，从而治疗便秘。该药目前并无新近的RCT证据，既往3项疗效评估研究的风险偏倚均较低，无明显异质性。相关分析结果显示，鲁比前列酮对IBS-C患者的总体缓解效果优于安慰剂，且两组总体不良反应发生率相似。但这些证据发现该药对便秘以外的腹痛、腹胀和腹部不适症状的改善有限，Ⅱ期研究中仅在治疗前2个月疗效显著，而Ⅲ期研究中仅在治疗后2个月疗效显著。基于其对IBS症状影响较弱，且研究证据较少不利于检验，ACG指南虽将其强烈推荐用于IBS-C治疗，但证据质量却为中等。此外，该药价格较高，也缺乏比较性研究来评估其疗效是否优于价格更低的药物，CAG专家结合证据等级，最终建议将其作为选择性推荐用药。
②渗透性泻药：
渗透性泻药聚乙二醇被证明可显著增加IBS-C患者自主排便频率，降低粪便硬度，有效缓解患者便秘症状，但对腹部疼痛或不适没有显著改善。聚乙二醇的RCT证据存在一定偏倚风险，不良反应发生率略高于安慰剂。CAG和ACG指南均不建议将其用于改善IBS-C症状。
③5-羟色胺4受体激动剂：
普芦卡必利是5-羟色胺4受体激动剂，主要用于治疗女性患者中轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。已有高质量研究证据证明普芦卡必利能够有效治疗慢性特发性便秘，然而在IBS-C中的疗效尚缺乏RCT的评估。由于缺乏充分获益证据，CAG专家组不建议将普芦卡必利用于IBS整体症状的治疗，ACG指南也并未推荐此药。
对于临床疗效而言，3种促分泌药物均能有效改善IBS-C整体症状，最常见不良反应均为腹泻，而聚乙二醇和普芦卡必利均未被推荐。
2．IBS-D推荐治疗药物：
临床上多种药物可用于IBS-D的治疗，如抗生素利福昔明、止泻药物洛哌丁胺、阿洛司琼和艾沙度林等。CAG和ACG指南基于IBS-D循证医学证据的推荐意见的证据等级都不高(表3)。
①利福昔明：
抗生素利福昔明可用于缓解IBS的整体症状和IBS-D的腹胀，其治疗IBS的机制可能与调节肠道菌群有关。该药已被美国FDA批准用于非IBS-C的治疗。RCT和相关meta分析结果显示，非IBS-C(主要为IBS-D)患者使用利福昔明可明显获益；但相关研究间存在显著异质性，且利福昔明对IBS症状疗效不佳，尽管其证据质量为中等也只作为ACG指南的弱推荐药物。利福昔明作为抗感染药物，不同领域的专家对其应用各持观点，因此CAG指南在与ACG相同数据基础上，对其既未推荐也不反对。
②洛哌丁胺：
洛哌丁胺是用于止泻的合成阿片受体激动剂，通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动而发挥止泻作用。早期的RCT结果表明洛哌丁胺可改善IBS患者排便频率和粪便硬度；与安慰剂相比，洛哌丁胺并未能明显改善IBS-D患者的整体症状或腹痛等，目前也缺乏长期应用的报道。基于证据不足，CAG指南建议不要单独、持续地使用洛哌丁胺，ACG指南不建议将其用于IBS整体症状的改善。但洛哌丁胺仍然可用于一些短期预防腹泻的情况。
③阿洛司琼：
阿洛司琼是选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，尽管有Ⅲ期研究证据表明该药对缓解IBS-D的腹痛和不适有显著效果，但研究之间存在偏倚风险和无法解释的异质性，因此其在ACG指南中证据质量较低。此外，用药后以便秘为主的不良反应发生率明显高于安慰剂，故美国FDA批准阿洛司琼的适应证为常规治疗无效的女性IBS-D患者，CAG指南则未推荐该药。
④艾沙度林：
艾沙度林是肠神经系统中的μ-和κ-阿片受体激动剂，以及δ-阿片受体拮抗剂，已获美国FDA批准，尚未在我国上市。艾沙度林的3项RCT的偏倚风险均较低，但存在显著异质性；其整体疗效显著优于安慰剂，对腹痛无明显改善，但可以改善粪便性状。尽管有中等质量的证据，但由于艾沙度林可能具有严重的不良反应和胰腺炎风险，ACG指南并未给出较强的推荐建议。另一方面，由于CAG专家达成共识时距艾沙度林在加拿大上市时间较近，出于缺乏临床用药经验和潜在安全性问题考虑，CAG指南仅将其作为选择性推荐。
现有的证据对于优化IBS-D的药物治疗尚不足够，还需在更多的高质量研究和临床实践中继续探索。
3．改善IBS整体症状的治疗药物：
多种不同作用机制的药物被应用于IBS整体症状的改善，CAG和ACG指南对三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCA)的推荐强度均较高，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、解痉药和益生菌等也可作为IBS临床治疗的选择(表4)。
①抗抑郁药：
IBS被认为是由脑肠功能紊乱引起，抗抑郁等治疗也具有重要意义。对包含787例IBS患者的12项RCT进行分析后发现，TCA治疗组IBS症状改善效果显著优于安慰剂组。CAG指南指出，TCA在IBS研究中的治疗剂量远低于抗抑郁药的治疗剂量，这可能是其强烈推荐将低剂量TCA用于改善IBS的原因。虽然SSRI也得出了与TCA类似的结果，但RCT证据相对较少，因此CAG和ACG指南对SSRI的推荐力度相对较弱。对于IBS-C合并抑郁症的患者，考虑到TCA的不良反应较多且SSRI可用于抗抑郁治疗，SSRI的疗效可能优于TCA。抗抑郁药同时具有中枢神经和外周神经作用，其对IBS的疗效并不明确，在特定人群或普通IBS患者中是否均有反应尚不清楚。此外，使用抗抑郁药也需关注相关不良反应。
②解痉药：
解痉药数十年来一直是IBS治疗的主要手段之一，CAG和ACG指南根据各自国情和循证医学证据推荐了不同解痉药用于改善IBS患者的整体症状(表4)，然而此类药物的支持证据等级并不高。解痉药已在临床上被长期应用，并具有一定的获益，如改善腹痛效果显著。基于其证据较弱，CAG专家建议在其他治疗失败或症状已得到很好控制的患者中，解痉药可作为缓解腹痛的治疗药物。
③益生菌：
有证据表明多种益生菌组合等对IBS整体症状改善可能有效，但尚不明确。总体而言，益生菌研究结果优于安慰剂，在整体症状、腹痛、腹胀等方面的疗效差异有统计学意义。部分RCT证据的偏倚风险不明，研究间也存在明显异质性。基于证据质量不高，且不同益生菌种属、组合和剂量等存在较大差异，CAG指南选择性推荐使用益生菌，并建议进行尝试性治疗(如1个月)，而ACG指南仅将其作为弱推荐。
由于IBS的发病机制复杂，IBS各种病理生理机制并非各自独立，而是相互作用、相互联系，因此在实践中优化其临床管理时，应综合考虑非药物治疗与药物治疗的结合，针对不同的患者制定个体化治疗策略。
四、小结
IBS严重影响患者的生命质量，明确诊断和优化临床管理有利于提高临床疗效和经济获益。然而国际通用的罗马Ⅳ标准并不完全适用于我国的临床实践，且该病的有效管理也仍未实现。IBS常见的管理方式在不同国家人群中的应用也存在差异，因此参考基于循证医学证据的指南进行临床指导非常重要。结合指南与临床经验，探索更适合我国IBS患者的诊疗标准，将有助于我国更多的IBS患者获益。
来源：中华消化杂志, 2020,40(10) : 716-720.