急性肝衰竭（从定义到危重症管理）
综述⽬的
从急性肝衰竭定义到危重症管理，进行概要介绍，并更新最近的研究结果。
最新发现
急性肝衰竭生存率逐渐提高。颅内⾼压合并肝性脑病的发生率远低于过去，且很少应用有创ICP（颅内压）监测。早期肾脏替代和潜在治疗性血浆置换的作用被认可。进一步的证据证实，标准凝血试验和血栓弹性图检查存在明显异常的患者，出血发生率也下降。特定凝血功能障碍，包括 vWF/ADAMTS13 比值异常，可能与预后不良和出血风险增加相关。非乙酰氨基酚相关病例使用N-乙酰半胱氨酸，仍无强有力临床证据支持。基于microRNA的新型预后标志物，目前主要针对移植患者，尚未广泛用于临床。基于影像的预测工具也很有前途。体外人工肝的临床中应用是有证据支持的。
总结
急性肝衰竭的药物治疗能够显著提高生存率。更准确预警及紧急肝移植，能进一步改善预后。
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介绍
急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)是一种罕见、复杂的疾病，通常在无肝病患者中发生。某些感染性、药理学、免疫学、遗传学和环境因素，可以导致和形成这种危及生命的多系统综合征。近年来，ALF患者管理取得了很大进展，基于肝功能衰竭的早期诊断、支持和治疗措施的改进，使生存率提高。最近应用的治疗方案，如血浆置换，逐渐确立了在临床实践中的地位，为确定紧急肝移植(emergency liver transplantation，ELT)的候选者，不断努力提高预测准确性。在这篇综述中，将选择性介绍新研究发现，并简述ALF更新内容，从其定义到危重症的管理。
方法
在PubMed上检索“acute liver failure”和“fulminant hepatic failure”，截止到2021年9月发表的近5年本领域最新研究。
定义
术语“急性肝衰竭”描述了一种罕见情况，定义为凝血功能障碍快速进展[如国际标准化比值 INR>1.5]，以及既往无肝病史的急性肝损伤继发肝性脑病。后者可以区分ALF与慢性肝病(chronic liver disease，CLD)和慢性肝病急性发作(acute-on-chronic liver disease，ACLF)。然而CLD的“暴发性”表现有三种病因，通常视为是ALF：急性Wilson病表现、慢性乙肝病毒感染再激活和自身免疫性肝炎的新发表现。重要的是，急性酒精性肝病通常认为是ACLF的一种形式。急性肝损伤（ALI）是一个术语，现在经常用来描述严重肝坏死和凝血功能障碍的临床表现，不伴有肝性脑病。它可能进展到完全性ALF，但在某种情况下，可以在不累及大脑和其他肝外器官的情况下缓解。至少在最初，ALF和ALI都是一种临床诊断，虽有不同原因但可能有非常相似的表型，只有在后期检查结果出来后，区别才变得明显。
流行病学
ALF较为罕见，所以收集关于病因、危险因素和结局的可靠数据较困难，表1总结了近期基于人群研究的流行病学数据。西方国家，药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是导致ALF最常见的原因。然而病毒感染，占大部分，嗜肝病毒、药物诱导、毒素诱导、妊娠相关、血管性肝病、自身免疫性肝炎引起的原发性急性肝衰竭，紧急肝脏移植是有可能治愈的。相反，ALF继发严重系统性疾病（如低氧性肝炎、恶性肿瘤、登革热、疟疾等感染）时，紧急肝脏移植通常是禁忌的。
临床表现
ALF的特征是严重生理生化紊乱，早期进展为多脏器功能障碍，可能是由于大量肝细胞损伤和脓毒症引起的过度炎症反应。疾病严重程度及后期临床病程受到主要病因和合并症的影响。肥胖和严重肥胖患者发生ALF的风险较高，移植或死亡风险分别增加1.6倍和1.9倍，移植后死亡率增加3.4倍。糖尿病患者患ALF风险增加1.5倍。此外，入院前饮酒中度以上的患者更容易出现ALF而非ALI，其死亡率明显高于少量饮酒或不饮酒患者。ALF常伴有凝血功能紊乱、脑病和转氨酶升高，然而当疾病发展非常迅速时，黄疸可能并非明显的初始表现（表2）。最初可能症状不典型，或已确定的多器官功能衰竭，及时实验室检测肝脏生化和凝血状态，是确定病情的关键，从单纯肝损伤可能迅速发展为多器官衰竭。因此，在重症监护环境中，那些有显著肝功能障碍的患者是关键，即使最初并无肝外脏器受累。
管理
ALF复杂，需要一个综合管理方法，包括肝病、重症和肝移植专家。ALF治疗的主要目的是确认或诊断肝损伤的原因。详细病史、血清学检查和偶尔肝脏组织学检查，可减少原因不确定的ALF病例比例，低至6%；衰竭器官支持治疗，并防止其进展；迅速升级治疗和适当复苏；通过优化代谢和生理稳定性，来促进肝细胞再生；避免或积极治疗脓毒症。最后，至关重要的是尽早确定通过肝移植可能获益的患者。表3总结了对ALF患者的支持性措施。
心血管支持
低血压和血流动力学不稳定在ALF中是常见的，并且是多因素的，特别是在ALF出现后的早期阶段或合并脓毒症时，液体不足、血管麻痹和高动力状态是常见特征，这证明了一种类似于严重脓毒症的液体复苏和血管升压治疗方法。器官灌注体征、有创血压监测和先进的血流动力学监测，应指导液体复苏和血管升压剂的治疗。去甲肾上腺素是一种常见的一线血管升压剂，严重血管麻痹患者，可联合血管加压素或特利加压素。重要的是，与脓毒症相比，在ALF治疗中乳酸可能是一种较不可靠的血流动力学指标。高乳酸血症可能对液体有反应，可能反映肝损伤，而不是组织灌注不足，且持续升高与不良预后相关。然而，由于全身血管舒张导致静脉回流的无效增加，ALF患者的液体反应性可能受到限制。在ALF的初始复苏中，晶体和胶体之间的差异不显著。不建议使用新鲜血浆，因为它可能掩盖肝损伤的进展，以及对ELT候选者不良预后的判断。没有证据支持这种情况下可以使用白蛋白。早期超声心动图对于排除心源性休克很重要，而持续血流动力学监测则可以指导液体和药物方面的血流动力学支持。
呼吸支持
气道保护是ALF和脑部恶化患者的主要问题之一。这些患者不应延迟气管插管。机械通气应以动脉氧饱和度94-98%为目标，把低氧血症和高氧血症相关风险降到最低，且保持正常二氧化碳分压以较少脑血管扩张或收缩引起的继发性损伤。应用“保护性肺通气策略”的一般原则，尽量减少肺损伤。呼吸衰竭的发生率很低，但是在ALF中并不是没有，且肝移植候选者出现难治低氧性呼吸衰竭时，将不能进行紧急肝脏移植。对于ALF伴有凝血功能障碍和血小板减少症，需要延长机械通气时间者，可行经皮气管切开术。
神经系统并发症
ALF肝性脑病的严重程度，从轻度意识混乱到昏迷伴脑水肿和颅内压(ICP)升高，并可迅速发展为颅内高压(ICH)、脑疝和死亡。氨通过引起谷氨酰胺相关的渗透性脑水肿、氧化应激、线粒体功能障碍、损害脑能量代谢和神经传递，而起着中枢性致病作用。急性肝功能衰竭患者动脉血氨水平升高(>150mmol/l)，发生脑水肿和颅内高压的风险增加。然而ALF合并颅内高压的发生率有所下降，在过去的30年里表现显著，现在仅影响少数患者。脑水肿发生率的降低可能是多因素的，可能与医疗管理整体改善、ALF早期识别、早期肾脏替代治疗以及早期转诊到专门的肝脏中心有关。有创ICP监测存在风险，仅用于严格选定的患者。各种非侵入性技术已经用识别颅内压进展或确定升高的患者。超声检查视神经鞘直径(OSND) >0. 48cm与颅内压>20mmHg相关，可用于预测和评估治疗效果。经颅多普勒(TCD)可用于计算脑血流，确定脑灌注不足类型；TCD搏动指数与颅内压相关，可能预测不良预后。小型队列ALF患者采用近红外分光光速法（NIS）可检测脑氧饱和度的变化，但似乎容易受到高胆红素血症和局部皮肤灌注的干扰。
治疗和预防ALF神经并发症的关键措施是通过降低氨的生成和增加清除率，达到循环氨的目标浓度。预防继发性脑损伤的神经保护措施，在其他神经危重症环境很常见，用于颅高压风险较高的ALF患者（见表2）
鸟氨酸为基础的氨还原剂，可作为谷氨酸合成或氨清除系统中提供前体，用于治疗HE。在一项大型安慰剂对照研究中，L-鸟氨酸L-门冬氨酸(LOLA)未能改善生存率或降低氨水水平。L-鸟氨酸苯乙酸(OPA)证明具有良好耐受性，可能增加ALI/ALF患者肾氨的消除，但其对临床结果的影响仍不清楚。适当降低体温可控制难治性颅内压升高，但在最近随机对照试验中它未能阻止颅内高压的进展，不推荐作为预防措施。持续肾脏替代治疗(RRT)在降低循环氨浓度、维持代谢和热稳定性方面有效，与ALF生存率提高相关，是已确诊或正发展为肝性脑病患者支持治疗的基石。
凝血功能障碍的管理
ALF尽管凝血功能异常，但出血并发症并不常见。尽管INR是ALF定义和预后的中心指标，但它与出血风险无关，而出血风险与血小板计数更密切相关。由于凝血和抗血栓形成因素同时下降，导致ALF患者中出现一种“止血再平衡”状态。然而最近的一项研究显示，ALF患者广泛存在旋转血栓弹性检测(rotational thromboelastometry，ROTEM)异常，并提示ROTEM评估的低凝状态与不良临床结果之间有相关性，尽管出血发生率较低。
ALF血小板减少的部分功能代偿机制，可能是血浆血管血友病因子(vWF)的升高，其抑制剂ADAMTS13水平较低，也与不良预后相关。低凝或高凝状态是否可以作为实际的预后标志物、或预测出血或血栓形成的风险目前尚不清楚。
肾脏替代治疗
肾功能衰竭在ALF患者中很常见，尤其是扑热息痛相关。如上所述，持续RRT常用于ALF患者治疗高氨血症的一部分，包括传统适应症。
N-乙酰半胱氨酸
对于所有怀疑或确诊的扑热息痛过量(paracetamol overdose，POD)相关ALF/ALI，应立即开始注射N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)。重要的是，入院时低扑热息痛水平并不少见，特别是“交错”剂量过量（‘staggered’ overdoses）时，可能误解为低于NAC治疗阈值。如果有任何怀疑，应给予NAC。
考虑到其生物学上的可信性和良好的安全性，NAC的使用已经扩展到对非扑热息痛导致的ALF经验性治疗。然而，对于非扑热息痛导致的ALF，NAC的作用证据并不一致。2020年至2021年期间，对该主题进行的5项具有不同方法学概况的系统综述是相互矛盾的，而且大多基于低质量研究。由于缺乏对未移植患者生存有益的证据，Cochrane综述并不支持指南建议的非扑热息痛相关ALF中使用NAC，然而考虑到其较低的副作用风险，且扑热息痛通常是其他原因导致ALF的帮凶。一种实用的临床方法，就是经常使用—特别是原因不明或怀疑是扑热息痛时。
感染
脓毒症与肝性脑病进展、发展为MOF有关，可能是ELT的禁忌症，但比过去更少见了，没有正式证据支持ALF患者预防性应用抗生素。然而，欧洲肝脏研究协会(EASL)治疗指南建议，要对脓毒症保持高度警惕，对合并脓毒症、或肝性脑病、或肝移植的ALF患者，应降低经验性广谱抗生素的使用门槛。
营养
ALF营养治疗作用有三个方面：提供足够能量、维生素和微量元素；促进充分的蛋白质合成；避免代谢并发症，如低血糖、高氨血症和高甘油三酯血症。低血糖是ALF的一个不良征兆，患者通常需要持续补充葡萄糖。ALF患者经常发生分解代谢，基础代谢率升高。在口服摄入不足者应尽快开展肠内营养。高氨血症可以暂停蛋白质给予，在血氨水平改善后再缓慢补充。
血浆置换
大多数情况下，ALF不能接受ELT治疗，而治疗性血浆置换(Therapeutic plasma exchange，PLEX)可作为一项治疗措施。第一个随机对照试验表明，采用大剂量置换方案可提高其疗效和生存率。随后一项回顾性研究，报道了一种更节约资源的低剂量PLEX的有效性。现在一项RCT研究显示，标准剂量PLEX(1.5-2倍血浆容积）可以提高生存率。除了减少资源使用外，标准剂量的PLEX还可以减少液体过负荷和输血相关并发症的风险。然而ALF使用PLEX，把纠正凝血功能障碍作为预后指标有显著局限性，并会因治疗诱发的免疫抑制，增加感染风险。
体外肝脏支持（Extracorporeal liver support，ECLS）
ECLS目的是替代肝脏功能，作为最终肝移植或肝脏自限性恢复的“桥梁”。为了实现这一目标，非生物设备通过去除白蛋白结合和水溶性物质来实现解毒功能，而生物-人工肝脏系统将细胞株或肝细胞纳入生物反应器中。过去几十年，几种ECLS设备被研究过，但用于ALF仅有低质量证据，除了临床试验以外未被指南推荐。最近一项meta分析声称，可以提供“适度的确定性证据”，证明在ACLF和ALF患者中使用ECLS，可以降低死亡率和肝性脑病发生。不幸的是，该荟萃分析包括40 年前的研究，汇集了所有ECLF模式，并强调该领域缺乏高质量的研究。然而，新一代设备的临床研究不断展示有希望的结果，传统血液滤过联合细胞因子吸附罐，可在体外有效去除炎症细胞因子和胆红素，降低ALF患者血胆红素水平，但其临床意义和对预后的影响尚不清楚。
预后评估和肝移植
通过几种基于临床和标准实验室变量的预测模型，来确定最可能受益于ELT 的ALF人群。最广泛采用和得到验证的是有32年历史的Kings College Criteria（KCC）标准，对扑热息痛和非扑热息痛相关ALF采用不同标准来预测死亡率。KCC具有特异性高，易于应用的优点。然而，尽管加入动脉乳酸水平，预测能力有所改善，但KCC敏感性可能更低，该标准最初源于ALF队列，其中那些治疗技术已成为历史。目前单纯内科管理的结局非常好（至少对部分ALF而言），因此需要修改ELT候选人选择标准，来反映当代医疗结果。虽然ELT治疗后的生存率很好，但接受内科管理的患者有更好的远期预后。在英国，原来的KCC已被改良版标准（UK revised criteria，UKRC）所取代（表4）。在独立验证上，同时利用现成的临床变量，UKRC在灵敏性和特异性方面优于原来的KCC。后来提出许多方法，作为补充或替代措施，以确定哪些患者从肝移植中有生存获益。这些措施包括基于CT的肝体积损失定量，阈值<1000cm3，肝脏活检坏死超过75%，超声造影肝灌注异常和纤维化相关血清标志物升高，作为性不良预后新指标。
新的预测系统，可能会从单纯依赖肝损伤的严重程度，转为肝脏再生和恢复的潜力，可能会避免肝移植。通过对ALF患者肝脏microRNA的分析，发现了一种与自主恢复相关的肝再生表达模式，可以预测严重ALF预后。最新一项研究表明，早期再生连锁miRNA模型与临床变量的组合优于传统模型。除了学术兴趣和理论潜力外，目前miRNA技术在日常实践中的适用性也很有限，因此，它们在预测中的应用仍然是小众的。
何时求助专家团队
ALF患者早期转诊到有专门管理急性肝病的中心和有ELT的中心进行治疗，可以受益。临床医生对于讨论和转诊ALI和ALF患者到这些中心，应该有一个低的门槛。正确识别、复苏和初始管理，可能对最终结果产生重大影响，图1中列出了应该引起讨论的问题，见图1。
结论
ALF管理是一个快速发展的领域，创新的诊断、预后和治疗工具首次进入临床。最值得赞扬的可能是医疗水平的提高降低了ALF患者死亡率，并推动人们不断努力改善其预后和确定ELT候选者。