限制抗菌药物使用对降低耐药率作用的争议：解读与思考抗菌药物耐药（antimicrobial resistance，AMR）是近30多年不断增长的全球公共卫生问题，不仅导致治疗失败与死亡以及经济损失外，还深刻影响疾病的严重程度、菌株毒力、宿主易感性，并且严重阻碍卫生健康事业和社会经济发展。一旦失去有效抗菌药物支撑，拯救生命的器官移植、肿瘤化疗、污染部位手术等难以开展，低收入国家感染性疾病发病率和死亡率上升。目前仍在大流行的新型冠状病毒肺炎对AMR的影响尚不清楚，同时缺少针对细菌性共感染有效的病原学诊断手段，以致抗菌药物过度与不恰当使用，消杀剂（具有与抗菌药物类似耐药机制）的大范围大量使用，无疑增加了耐药风险。耐药和新发传染病的双重夹击，人类正遭遇空前的挑战。耐药是细菌抵御不利环境（包括抗菌药物）自然进化的结果。抗菌药物过度与不合理应用是驱动耐药被选择和传播的主要动力。自20世纪90年代开始的、通过限制抗菌药物使用以期减少耐药为核心的抗菌药物管理（antimicrobial stewardship，AMS），成为全球应对耐药的基本策略。但是近年来关于限制抗菌药物使用能否降低耐药率出现越来越多的争议。本文从临床医学（不含动物医学）角度就此作一些分析和讨论。如何使用抗生素的再思考：把影响抗生素决策的4时间点整合到临床实践中
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正方主张限制抗菌药物使用能够降低耐药率，证据最早来自20世纪90年代初的芬兰和冰岛。芬兰A组链球菌对大环内酯类抗生素耐药率从1980年代的5%增加至1990年的13%。芬兰为此制定国家指南，建议在呼吸道感染和皮肤感染门诊患者中减少大环内酯类抗生素的使用；该类药物消耗量从1991年的2.4限定日剂量（defined daily dose，DDD）/1 000人日减少至1992年的1.38 DDD/1 000人日，以后均维持在较低水平；A组链球菌分离株的大环内酯耐药率从1992年的16.5%降至1996年的8.6%。冰岛1993—2003年儿童青霉素不敏感肺炎链球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumonia，PNSP）的流行病学调查显示，10年间抗菌药物使用从1.5疗程/人年降至1.0疗程/人年；在排除不能分型菌株后，PNSP占比从8.5%降至5.9%，多耐药6B血清型从7.7%降至2.5%。2014年Bell等发现抗菌药物消耗量与耐药率呈正相关。碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（carbapenem resistant gram negative bacilli，CR-GNB）高度流行的西班牙Reina Sofia大学医院2014年起实施以限制碳青霉烯类药物为重点的综合AMS计划，2年间抗菌药物用量减少83.51%，CR-GNB耐药发生率密度下降0.911 6/1 000床日，耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌下降尤其显著。哈尔滨医科大学第一附属医院通过AMS，抗菌药物年消耗量从2012年的45 DDDs/床日逐渐减少至2017年的38.15 DDDs/床日，广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）和多重耐药（multidrug resistant，MDR）铜绿假单胞菌分别从2013年的4.9%和22%降至2017年的1%和15%。抗菌药物使用与耐药关系大多数是比较用药总量与群体水平耐药率的横断面研究，但抗菌药物使用通常是不均匀的。美国门诊34%患者接受抗菌药物治疗，10%患者用药占全部抗菌药物的57%，研究提示密集使用与耐药的相关性低于广泛分布的低强度使用。初级医疗机构的泌尿系和呼吸道感染抗菌治疗患者当月耐药风险最高，可以持续至第12个月。早在20世纪90年代初英国和瑞典就发现即使复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）用量大幅度减少，大肠埃希菌对它的耐药率没有降低。Schuts等就14项管理项目对4项终点目标（临床结局、不良事件、费用和耐药）的影响进行系统综述和荟萃分析，截止2014年4月收集到符合分析要求的文献145篇，总体质量较低，异质性中度到高度。分析发现，按指南经验性治疗、降阶梯、从静脉到口服转换治疗、限制性药物按列表使用和床旁会诊对≥1项终点结果显著获益，其中按指南经验性治疗和降阶梯治疗死亡率风险分别降低35%和66%。澳大利亚Collignon等发表的“人类学和社会经济因素影响全球耐药”特别引人关注。研究采用WHO、艾昆纬（IQVIA）全球医药信息数据、世界银行和透明国际等的权威数据。除采用WHO耐药地图外，还有2008—2014年103个国家全球AMR资料，设定2个指标：（1）全球平均耐药率，即大肠埃希菌对Ⅲ代头孢菌素和氟喹诺酮全球平均耐药率；（2）总耐药率，即大肠埃希菌和克雷伯菌属耐Ⅲ代头孢菌素、氟喹诺酮和碳青霉烯，及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）综合平均耐药率。单变量分析显示人均国内生产总值（GDP）、教育、基础设施、公共卫生支出和抗菌药物消耗量与平均耐药率和总耐药率成反比，温度较高、管理较差、私人与公共卫生支出比率与耐药率成正比；多变量分析发现，较好基础设施和较好管理与低耐药率显著相关，而抗菌药物消耗量与任何耐药率均无关。在发达国家减少抗菌药物消耗量不足以控制耐药，因为耐药株和耐药基因的传播似乎是主导因素。而在低收入国家，传播是影响耐药的最重要因素，改善卫生状况、增加清洁水供应、保证良好管理、增加公共卫生支出和更好调节私人与公共卫生支出比率对于降低全球耐药率都是必要的。鉴于前述系统综述和荟萃分析的不足，2021年Schuts等针对限制抗菌药物对耐药率的作用收集新文献，进行深度分析；15项研究总体质量低，结果显示，限制氟喹诺酮和哌拉西林-他唑巴坦后糖不发酵菌耐药率降低；而碳青霉烯类对于肠杆菌和糖不发酵菌、Ⅲ代头孢菌素对于糖不发酵菌和氟喹诺酮对于糖不发酵菌，均因资料高度异质性，不能确定限制使用能否减少耐药。抗菌药物使用与耐药关系研究结果争议的重要原因之一是研究方法学上的问题，包括研究设计及其对于研究目的是否适合，抗菌药物暴露和耐药结局的界定与测量，对照组的选择，混杂效应因素的校正，统计方法的正确运用等。本文仅对抗菌药物应用（暴露）和耐药在界定与应用上的歧义与混乱进行分析，以窥其一斑。抗菌药物暴露的测量指标有DDD、治疗天数（DOT）和治疗疗程3种，各有优缺点。仍以DDD最常用，以单位时间内所用药物总量（即消耗量）/WHO规定的参比剂量（治疗主要疾病的每天维持量）即可得出。优点是数据容易采集，便于不同患者之间和不同情况之间的标准化比较；缺点是容易造成偏倚（儿童用量与参比剂量不同），参比剂量的偶尔修改使纵向比较变得困难，某些参比剂量与临床处方剂量［强调按药动学/药效学（PK/PD）选择剂量、重症患者应用水溶性抗菌药物需增加负荷剂量］不一致。除量化指标外，抗菌药物应用的其他特征亦可能影响耐药研究结果，例如，是作为分类变量（暴露与不暴露）还是连续变量，分类变量的最短疗程，暴露时限和暴露层次（药物、类别或抗菌谱）都可能导致结局（耐药）的差异。Ⅲ代头孢菌素作为连续变量分析时是产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌和克雷伯菌属的危险因素，而作为分类变量分析时却不然。耐药测量指标应用混淆是相当常见的弊病，源于临床医生所采用的医院抗菌药物药敏谱与公共卫生专业所用抗菌药物监测药敏谱没有区分。前者是所在医院患者的全部分离株中耐药菌株的占比，但长期以来被误作为“耐药率”。它对以感染患者经验性治疗具有重要参考价值，但不一定反映耐药菌绝对数（负担）的变化，从公共卫生观点来看容易产生偏倚；后者来自监测资料，收集的是目标人群的目标菌株，以耐药菌的绝对数/单位时间或单位时间×床位数（或住院数）表示，代表标准定义的耐药率，反映耐药负担，也是研究耐药变迁和耐药影响因素（包括药物）的基本参数。而目前缺少国际多中心大样本耐药监测资料，现有关于抗菌药物应用与耐药相关性研究以临床研究居多，绝大多数为观察性研究，限制抗菌药物的方法、持续时间和限制终点至耐药检测的时限很不一致。从流行病学和公共卫生角度来看此类研究不适合用来评估抗菌药物应用与耐药的相关性。上述争议双方论据中较多引用系统综述和荟萃分析资料，是因为资料多而庞杂，系统综述和荟萃分析可以提高统计效力，使个别小样本研究不能确定的差异可能成为有用的证据。而系统综述和荟萃分析的质量从根本上说取决于原始研究的质量，所憾迄今仍缺少高质量研究。细菌是原核生物，能在竞争激烈的环境中生存，分裂复制非常迅速，并拥有自己的专属技能即原核生物的多样性包括遗传变异多样性等。研究耐药必须深入到分子遗传机制并取得突破，才有可能找到克服耐药的根本办法。细菌在获得耐药后常引起核糖体、DNA旋转酶、RNA聚合酶、细胞壁等重要结构的改变，导致细菌生长速度、竞争力和毒力等的下降。就是说，耐药性的获得需要以牺牲自身适应能力为代价，称为适应性代价或生物学代价。它被认为是限制耐药菌持续生存和在新宿主中传播与致病的主要障碍，可能成为逆转耐药性的有用方法。Allen等从种群生物学过程确定了可以使耐药逆转3种基因型：（2）旁源型：通过耐药连锁获得附加等位基因，降低耐药而无祖先基因型的恢复；（3）异源型：耐药基因型被非祖先种群的相同细菌（属或株）的低耐药基因型取代。另一方面，细菌在积累某种耐药后可以在该基因或其功能相关基因上发生第二靶位突变来改善、乃至消除适应性代价，从而使耐药菌在没有抗菌药物选择性压力下保持在种群中的稳定和持续，是为“补偿性进化”。除第二靶位突变补偿外，耐药性持续还有两种可能的机制：一是协同选择，即耐药基因和其他选择性基因标志物或对不同抗菌药物选择耐药突变基因之间发生基因连锁，从而使非选择性耐药能在种群中持续；二是耐药突变的代价呈多变性，有些代价很高，有些没有代价，而有些非但没有适应性降低的代价，反而呈现适应性增强。适应性代价的变异目前研究尚少。此外，质粒介导的耐药机制在耐药性传播和多重耐药的发生中具有非常重要作用。融合质粒（包括携带耐药基因质粒）在细菌细胞或种群中拥有自身的稳定系统，如多聚物溶解、主动分配、分离后杀伤和结合转移，有利于宿主耐药性的持续。耐药逆转与持续受许多遗传和环境因素的影响，从已有的研究来看，细菌产生耐药后既有适应性代价机制使其在进化中失去竞争力，从而恢复敏感性（耐药逆转），又有补偿性进化、协同选择和质粒自稳等机制使耐药持续，最终取决于种群生物学过程和进化。按达尔文进化论“物竞天择，适者生存”的观点，耐药菌持续当属在进化过程中仍然保持适应能力的细菌，但其过程和细节目前知之甚少。应当组织临床医学、流行病学和医院管理等多学科的紧密合作，优化设计，拿出高级别循证医学证据。应对耐药危机，我们的策略似乎不能局限于限制用药，还需要寻找新的干预策略和方法。欧洲《关于抗菌药物耐药联合计划倡议》策略研究和计划议程的6项优先专题之一“干预”提出：发展旨在预防和控制耐药传播的创新性干预，评估其对于特定耐药的有效性，评估其在不同地区和社会经济条件下的费用-效果比等。克服耐药还需要基础医学特别是遗传和进化专业学科的深入研究，实现理论上的突破，从而指导实践。从管理决策层面有下列几点需要深入思考和实践。目前既然不能肯定限制抗菌药物使用能够降低耐药率，那么以限制使用为基本干预措施的AMS还要坚持吗？回答是肯定的。Cochrane系统综述显示，干预能够有效提高抗菌药物策略的依从性，缩短疗程，减少抗菌药物使用而不增加死亡率，并且可以减少住院时间。AMS的目标包括节约费用、优化治疗结局和减少耐药。而且节约抗菌药物以减少药物及其耐药基因对环境的污染，具有重要的生态学意义。有研究显示至少有30%~50%的抗菌药物使用在指征、药物选择或疗程上存在不当，AMS任务依然艰巨。我国推进AMS以来，抗菌药物消耗量明显降低，但合理使用仍有巨大差距。要将立足点和重点放到临床一线，充分发挥临床医生的作用，充分运用各种感染性疾病诊治的专业性指南。此外作为AMS重要组成的全国细菌耐药监测和抗菌药物临床应用监测应当符合国际规范。广义的AMS还包括医院感染控制，与感染控制相比，控制耐药菌和耐药基因传播更具挑战性，需要寻找新的有效技术和策略，并在实践中进一步完善和发展。发现新抗菌药物和靶点，寻找新化合物和分子骨架，改进抗菌药物（包括一些被忽视药物）的PK/PD，采取个体化医疗与人工智能改善临床治疗，发展替代药物，发展基于已有药物和新药联合应用的治疗方案，采取政策和经济手段缩短新药开发、可获得和投入使用之间的距离。这方面国际上已有不少进展，需要加强国际交流与合作。同时需要独立自主开展研发，在植物药或天然药领域我们或许会赢得先机。3. 将健康中国战略与WHO等国际组织的大健康理念对接：健康中国战略是实现经济社会协调可持续发展的国家重大战略之一，也是社会经济发展、民族昌盛和国家富强的重要标志和必然要求。大健康理念主张建立人、动物和环境乃至整个生态系统在内的整体健康观，提出跨学科跨专业共同合作、应对全球生态危机挑战的战略框架。2010年WHO、世界粮农组织（FAO）和世界动物卫生组织（OIE）达成合作协议，共担责任、协调全球活动。健康中国战略和国际大健康理念具有相同或相似的指导思想，内容也有高度契合之处。近20多年来中国在加强抗菌药物管理，特别是国家卫生计生委、国家发展改革委等14个部门联合推进《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》以来进行了卓有成效的工作。但是我国细菌耐药问题依然很严峻，需要借鉴国际大健康的理念和实践，特别是在技术措施和技术路线上。大健康不但有卫生、农牧业、生态环境领域的技术和管理专家组成，而且呼吁经济学家、社会学家参与。这些做法也是值得学习的。
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